氟比洛芬聯合依諾肝素對老年全髖置換手術鎮痛凝血及炎性因子的影響

劉徐 杜伯祥 葛建云 張杰杰

(南通大學第二附屬醫院 南通市第一人民醫院，江蘇 南通 226001)

髖關節置換手術被認為是可以延長活動的一種有效方法。預計到2020年，髖關節置換人數將達到250萬〔1〕。髖和膝關節炎致殘率位于全世界第11位〔2〕。但髖關節置換手術創傷面積較大且(或)術后患者疼痛，且極易發生血栓，危及生命。因此，術后鎮痛有助于減少焦慮等多重問題。在各種外科手術中，術前、術中和術后局部鎮痛的方式各不相同。據統計，60歲以上的患者術后1 w認知下降發生率高達25.8%〔3〕。術后認知下降與炎性因子水平密切相關〔4，5〕。類似研究得出，手術引起的劇烈疼痛可能與炎癥的發生有關〔6〕。非甾體抗炎藥(NSAID)是炎癥性疾病最常用的藥物〔7〕。同樣，在髖關節置換手術中，NSAID與手術切口部位及炎癥組織具有高度親和性，從而緩解術后疼痛〔8〕。氟比洛芬作為一種NSAID，對髖關節術后鎮痛及消炎有明顯作用〔9〕。但對于關節置換手術，深靜脈血栓(DVT)是患者沒有得到適當醫療或物理預防的常見并發癥〔10〕，其發生率與手術的種類和侵襲程度有關〔11〕。關于DVT預防研究報道，伊諾肝素可以有效降低DVT發生率〔12〕。本文旨在探討氟比洛芬聯合伊諾肝素對老年髖關節術后認知功能障礙(PDCD)、鎮痛、炎性因子及凝血功能的影響。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選取2016～2018年南通大學第二附屬醫院接受髖關節置換術的老年患者120例。排除標準：①胃潰瘍、十二指腸潰瘍史者；②氟比洛芬過敏史者；③肝腎功能嚴重障礙者；④缺血性心臟病；⑤全身及局部感染。本研究通過醫院倫理委員會批準。

1.2實驗分組 全身麻醉方案：0.05 mg/kg咪達唑侖+0.3 μg/kg 芬太尼+0.3 mg/kg依托咪酯+0.1 mg/kg順阿曲庫銨靜脈注射。麻醉維持連續注入1%～3%七氟烷，0.5～1.0 mg/(kg·h)異丙酚，1～2 μg(kg·h)瑞芬太尼；手術結束靜脈泵入：2 μg/kg舒芬太尼+10 μg/kg托燒司瓊。藥物劑量根據血流動力學的變化而調整。實驗分為3組。對照組術前和術后均未接受任何治療；氟比洛芬組給予50 mg氟比洛芬術前15 min靜脈注射；氟比洛芬+依諾肝素(聯合)組給予50 mg氟比洛芬術前15 min靜脈注射，術前12 h皮下注射依諾肝素4 000 IU。3組一般資料無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較

1.3疼痛評分與認知功能評估 手術前24 h(T0)、術后6 h(T1)、術后12 h(T2)、術后24 h(T5)采用視覺模擬評分法(VAS)和簡易智力狀態測試(MMSE)評估疼痛和認知能力。

1.4炎性因子檢測 采集外周靜脈血，離心獲得血清。炎性因子〔腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β、IL-6、環氧酶(Cox)-2〕采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒檢測于T0、T1、T2、T3時刻比較各組差異。

1.5凝血功能 取血清，CA1500全自動凝血分析儀(Sysmex)和試劑盒檢測閉幕式比較T0、T3時刻凝血酶原時間(PT)、部分凝血酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FLB)及血紅蛋白、血細胞比容、血小板等含量。

1.6其他觀察指標 統計術后3 w髖關節活動度(伸展、外展、內發)、Harris髖關節評分(HHS)及并發癥(DVT)發生情況。

1.7統計學分析 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析。

2 結 果

2.1各組治療前后VAS評分比較 T0時各組VAS評分無顯著差異(P>0.05)。T1、T2、T3時，氟比洛芬組和聯合組較對照組明顯下降(P<0.05)，且聯合組明顯低于氟比洛芬組(P<0.05)。見表2。

表2 各組治療前后VAS、MMSE評分分)

2.2氟比洛芬聯合依諾肝素對MMSE評分的影響 3組T0時MMSE評分無顯著差異(P>0.05)。T1、T2、T3時，氟比洛芬組和聯合組顯著高于對照組(P<0.05)，且聯合組顯著高于氟比洛芬組(P<0.05)，見表2。

2.3氟比洛芬聯合依諾肝素對血清促炎性細胞因子表達的影響 術后氟比洛芬組和聯合組TNF-α、IL-1β、IL-6、Cox-2表達水平顯著低于對照組(P<0.05)，且聯合組顯著低于氟比洛芬組(P<0.05)。見表3。

2.4氟比洛芬聯合依諾肝素對凝血指標變化 T3時，與對照組比較，氟比洛芬組和聯合組PT、APTT、FLB顯著降低(P<0.05)，且聯合組顯著低于氟比洛芬組(P<0.05)，見表4。

表3 各組治療前后炎性因子比較

表4 各組治療前后凝血、血液指標比較

2.5各組血小板、血紅蛋白、血細胞比容比較 T0時，各組血紅蛋白、血細胞比容、血小板無顯著差異(P>0.05)。T3時氟比洛芬組和聯合組血紅蛋白、血細胞比容顯著升高(P<0.05)，3組血小板計數無顯著差異(P>0.05)，見表4。

2.6氟比洛芬聯合依諾肝素對髖關節功能及DVT的變化 術后3 w，氟比洛芬組和聯合組伸展、外展、內收幅度明顯大于對照組，HHS評分顯著高于對照組(P<0.05)，且聯合組伸展幅度、HHS評分顯著高于氟比洛芬組(P<0.05)；聯合組下肢DVT發生率明顯低于氟比洛芬組(P<0.05)，見表5。

表5 各組髖關節指標及DVT比較

3 討 論

髖關節置換可以有效改善關節運動功能〔13,14〕。但手術存在很多副作用，對患者恢復有不利影響。研究表明，動物在受到傷害性刺激后，中樞神經系統進入痛覺過敏狀態〔15〕。因此，為了在痛覺受到傷害性刺激前阻斷痛覺中樞，提出了超前鎮痛的概念；這一過程可能抑制痛覺過敏，提高痛覺閾值〔16〕。本實驗結果發現，氟比洛芬聯合依諾肝素有效降低髖關節置換術后VAS評分，提高術后認知能力，降低炎性因子表達及凝血能力，降低DVT發生率和改善術后髖關節功能。

氟比洛芬廣泛應用在鎮痛消炎過程〔17〕，有研究得出依諾肝素可有效降低血栓發生的概率〔18〕。相關研究報道，POCD的臨床意義主要體現在對老年患者日常活動的影響〔19〕。Zhou等〔9〕研究表明人工髖關節置換術前或術中靜脈注射氟比洛芬有效降低認知功能障礙和VAS評分。同樣，單獨使用氟比洛芬術前鎮痛顯著提高VAS評分〔20〕。然而依諾肝素聯合其他鎮痛藥物對VAS評分優于單獨使用鎮痛藥物〔21〕。本實驗結果說明氟比洛芬聯合依諾肝素可以有效降低髖關節置換術后疼痛和提高認知能力。

據報道，手術損傷引起的促炎性細胞因子反應被認為與中樞神經密切相關〔22〕。此外，Meta分析為POCD伴有周圍炎癥反應提供重要的臨床證據〔23〕。此外，有報道稱術后IL-6水平與術后并發癥和死亡率相關〔24〕。IL-1β作為促炎癥細胞因子，引起多種中樞神經系統性疾病〔5〕。Cox-2抑制劑可抑制阿爾茨海默病患者神經炎癥反應，誘導認知功能改善〔25〕。同樣POCD與TNF-α 水平密切相關〔4〕。

已有證據表明〔26〕，髖關節置換術后，凝血指標發生變化，使血液處于高凝狀態，從而促進DVT的發生。而樓小侃等〔20〕研究得出依諾肝素不僅有抗凝和抗血栓的作用，還能刺激纖維蛋白溶解，減弱對紅細胞和血小板的作用。本研究顯示氟比洛芬聯合依諾肝素顯著降低凝血值和DVT發生率。