非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化程度與慢性腎病的相關性

章雅南 劉奕婷

(中國醫科大學附屬第一醫院 1病案管理中心，遼寧 沈陽 110001；2體檢中心)

近年來，由于人們高脂肪、高熱量等飲食結構的改變及久坐不動的生活方式，使得非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年遞增，并躍居成為我國第一大慢性肝病〔1〕。其疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌，此外除了這些進展期肝病，NAFLD還會引起一些肝外并發癥，如心血管系統疾病、慢性腎病(CKD)、內分泌系統疾病等〔2～4〕。有研究表明NAFLD嚴重程度與CKD進展情況相關，NAFLD 可能是CKD發生的獨立影響因素〔5〕。CKD作為一種以進行性腎臟損傷為特征的慢性疾病，極易發展成為終末期腎病，具有較高的發病率、死亡率、臨床和經濟負擔，已經成為21世紀全球重大的公共衛生問題。一項全國范圍內的大型流行病學調研發現，我國的CKD患病率為10.8%，即大約有1.2億人患有此類疾病，但是我國的CKD發現率僅為12.5%〔6，7〕。因此，及時發現和診斷肝臟炎癥反應及纖維化程度，提早預測NAFLD合并慢性腎損傷的發病風險，對NAFLD的治療和預后及延緩CKD的發生、發展具有重要的意義。鑒于肝臟組織活檢的侵入性、有創性、患者接受度不高等特點，本研究采用纖維化-4指數(FIB)-4、NAFLD纖維化評分(NFS)、體重指數(BMI)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)/丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、糖尿病評分(BARD)和AST血小板比率指數(APRI)4種血清學無創肝纖維化評分系統評估NAFLD進展期纖維化及NAFLD并發CKD的發生風險，從而篩選出識別早期CKD的最佳評分系統。

1 對象與方法

1.1研究對象 回顧性分析2019年1～12月在中國醫科大學第一醫院體檢中心接受常規體檢并經超聲診斷為NAFLD人群的數據資料。經過嚴格的納入和排除標準，發現NAFLD者12 309例，根據是否合并CKD，獲得323例NAFLD合并CKD者和11 986例單純NAFLD者，為了使兩組資料均衡可比，采用傾向性得分匹配(PSM)分析的方法，以年齡、性別和BMI為協變量，按照1∶4的比例進行匹配。納入標準為：①自愿參加此項研究并簽署了知情同意書，同意對其結果進行研究的分析、利用；②相關數據資料真實、完整。排除標準為：①年齡<18周歲或>80周歲；②有過量飲酒史，其中男性折合乙醇攝入量超過20 g/d或女性超過10 g/d〔8〕；③其他可以導致脂肪肝的特定疾病；④NAFLD合并惡性腫瘤者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥近期服用影響肝臟或腎臟代謝藥物者。

1.2研究方法

1.2.1人口學資料及人體測量學指標 檢前填寫慢性病風險評估問卷，獲得受檢者的性別、年齡、疾病史、用藥史、飲酒及生活習慣史等。身高、體重的測量采用人體成分分析儀，獲得BMI。連續2次測量受檢者靜息狀態下的血壓，記錄收縮壓和舒張壓的平均值。

1.2.2臨床生化指標 受檢者需禁食8 h以上，于次日清晨進行體檢。抽取空腹狀態下靜脈血，送至醫院醫學檢驗中心，采用日立Cobas 8000全自動生化分析儀進行檢測，指標包括血紅蛋白、血小板、血清白蛋白、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、ALT、AST和γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、血尿酸、血尿素氮和血肌酐。

1.2.3NAFLD的診斷 參照中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組發布的非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)，NAFLD的診斷主要依據腹部超聲結果〔8〕。彩超型號為西門子Acuson X300，探頭頻率3.5 MHz，經由經驗豐富且受過專業培訓的高年資超聲醫生完成。

1.2.4CKD的診斷 根據血清生化指標結果，采用CKD-EPI公式計算每名受試者的腎小球濾過率(eGFR)〔9〕。CKD的診斷采用國際通用的標準〔10〕，定義為eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)和(或)尿蛋白+～和(或)血尿+～,其中伴有尿白細胞+～和尿紅細胞弱陽性、疑似尿路感染者排除CKD的診斷。eGFR計算公式如下：①男性血肌酐≤80：eGFR=141×(血肌酐/0.9)-0.411×(0.993)年齡；②男性血肌酐>80：eGFR=141×(血肌酐/0.9)-1.209×(0.993)年齡；③女性血肌酐≤62：eGFR=144×(血肌酐/0.7)-0.329×(0.993)年齡；④女性血肌酐>62：eGFR=144×(血肌酐/0.7)-1.209×(0.993)年齡。其中血肌酐單位為μmol/L，除以88.4換算為mg/dl。

1.2.5肝纖維化評分 NAFLD患者肝纖維化的嚴重程度采用FIB-4、NFS、BARD和APRI評分系統進行評估。各評分系統的計算公式如下：①FIB-4〔11〕：〔年齡(歲)×AST(U/L)〕/〔血小板計數(109/L)×ALT(U/L)1/2〕;(2)NFS〔12〕：-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損或糖尿病(是=1，否=0)+0.99×〔AST(U/L)/ALT(U/L)〕-0.013×血小板計數(109/L)-0.66×血清白蛋白(g/dl);(3)BARD〔13〕：BMI≥28 kg/m2(是=1，否=0)+〔AST(U/L)/ALT(U/L)〕≥0.8(是=2，否=0)+糖尿病(是=1，否=0)；(4)APRI〔14〕：〔AST(U/L)/正常上限×100〕/血小板計數(109/L)。

2 結 果

2.1兩組人群基線特征比較 經PSM分析后，共納入1 307例受檢者。其中NAFLD合并CKD組323例，單純性NAFLD組984例；88例NAFLD合并CKD者未完全匹配到合適對照；男性832例(63.66%)，女性475例(36.34%)；平均年齡為65(59，73)歲。對兩組資料進行基線特征比較，結果顯示NAFLD合并CKD組的收縮壓、舒張壓、TG、TC、FPG、血尿酸、血尿素氮、血肌酐、GGT、FIB-4評分、NFS評分、BARD評分和APRI評分顯著高于單純性NAFLD組(P<0.05)，血紅蛋白濃度、血小板計數和HDL-C水平則顯著低于單純性NAFLD組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組NAFLD人群的基線特征比較〔M(P25,P75)〕

2.2NAFLD合并CKD相關影響因素的多元Logistic回歸分析 為了防止FIB-4、NFS、BARD和APRI這4個變量間的多重共線性影響，本研究以是否發生CKD為因變量，將這4個指標與其他單因素分析有意義的指標作為自變量分別構建了4個多元回歸模型。多因素分析結果顯示，FIB-4、NFS和BARD這3個肝纖維化評分指標均是NAFLD合并CKD發生的獨立影響因素(P<0.05)，而APRI尚未發現具有統計學意義，見表2。

表2 肝纖維化評分指標預測NAFLD合并CKD的多元Logistic回歸分析

2.34種評分指標對NAFLD合并CKD發病風險的預測價值 FIB-4、NFS、BARD和APRI這4種血清學無創肝纖維化評分指標預測NAFLD合并CKD的最佳臨界值和ROC曲線下面積分別為0.942(0.883)，-1.84(0.842)，2(0.635)和0.28(0.566)，提示FIB-4和NFS評分具有較高的預測價值，但是BARD和APRI評分則無臨床意義，見表3。

表3 4種評分指標對NAFLD合并CKD發生風險的臨床診斷價值

3 討 論

近年來，隨著國內外學者對NAFLD的深入研究，越來越多的證據顯示NAFLD可以增加CKD的發生風險。申振偉等〔15〕基于常規體檢的10 775例體檢者的回顧性縱向隊列研究資料進行分析，在調整了多種危險因素的影響后，NAFLD仍然是CKD發病的獨立危險因素(HR=1.20，95%CI：1.05～1.38，P=0.01)。此外，Musso等〔16〕的Meta分析報道NAFLD的纖維化程度與慢性腎臟損傷存在關聯，但是納入的研究均為小樣本量的病例對照研究，且肝纖維化的分期主要是依據肝臟組織活檢，而肝臟組織活檢由于其侵入性、有創性、技術要求高、患者較難接受等特點，無法大范圍開展。因此，本研究采用FIB-4、NFS、BARD和APRI四種血清學無創肝纖維化評分指標評估NAFLD進展期纖維化，并比較它們對CKD發病風險的預測價值，進而篩選出識別早期CKD的最佳評分系統，這在當前的研究中比較少見。

Sumida等〔17〕進行的一項納入576例接受肝臟組織活檢的NAFLD患者的研究發現，FIB-4評分系統對NAFLD患者中出現進展期肝纖維化的預測價值較高，優于其他無創評分組，應用此評分系統可使NAFLD患者免于肝臟組織活檢。本研究發現FIB-4、NFS和BARD評分仍然是NAFLD并發CKD的獨立危險因素，FIB-4和NFS評分對NAFLD合并CKD發病風險的預測價值較高。

目前，NAFLD促進CKD發生發展的作用機制尚不十分清楚。有幾種學說用以解釋NAFLD及其不同程度肝纖維化水平與CKD較高發病風險間的聯系：①胰島素抵抗：胰島素抵抗是肝臟纖維化的獨立影響因子，NAFLD發生高度纖維化后，JNK通路的激活參與了胰島素抵抗的發生，所引發的高胰島素血癥激活了交感神經系統，促進血管內皮收縮，造成鈉潴留和利尿鈉肽系統的下調，進而導致腎臟損傷〔18〕。②炎癥和氧化應激：非酒精性脂肪性肝炎患者NF-κB通路的激活，增加了多種促炎癥因子如白細胞介素-6、C-反應蛋白、轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α、纖溶酶原激活物抑制劑-1等的轉錄，從而導致腎臟的慢性損傷〔19〕。不僅如此，氧化應激在NAFLD并發CKD的過程中也發揮著重要的作用。肝臟脂肪變性產生過多的游離脂肪酸，可誘導線粒體發生β氧化，出現中性粒細胞浸潤增多，生成大量活性氧簇，導致細胞損傷和凋亡，機體表現出腎臟功能損傷〔6〕。③肥胖、胎球蛋白A和脂聯素：肥胖患者體內胎球蛋白和脂聯素可能是連接NAFLD和CKD的重要介質，其循環水平的改變參與了CKD的發生、發展過程〔20〕。④高凝狀態及促粥樣硬化性血脂異常：NAFLD可導致動脈粥樣硬化性血脂異常，增加腎臟堆積的脂肪酸，引起腎臟細胞的凋亡，導致腎臟的血管損傷和腎臟內皮功能障礙，促進CKD的發生、發展〔21〕。⑤腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活：血管緊張素Ⅱ可能參與非酒精性脂肪性肝炎的進展，RAS的激活，引起血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加，造成水鈉潴留，腎毛細血管壓力增高，造成腎小管硬化和腎臟功能受損〔22〕。此外，還有一些學說認為肝臟脂肪變性可以使腸道微生態系統失衡，促進肝臟內炎癥反應，使尿液中毒性代謝產物堆積，對腎臟造成損傷〔23〕。

本研究也存在著一定范圍的局限性：①NAFLD的診斷未采用金標準肝臟組織活檢，而是采用臨床上應用較為廣泛的超聲檢查，可能會低估一部分脂肪浸潤小于30%的患者。②大規模流行病學調查發現NAFLD人群中CKD的發病率高達20%以上，但是本研究納入的NAFLD人群CKD發病率僅為2.62%，可能是因為常規體檢人群具有一定的局限性，尚不能代表全人群發病率〔7〕。③本研究屬于回顧性分析，尚不能進行因果論證。因此在今后的研究中，有必要選取更具有代表性的社區人群作為研究對象，設計大樣本量的前瞻性隊列研究，來進一步深入探索NAFLD與CKD發病之間的關系，以期盡早發現NAFLD合并CKD的患者，適時調整這兩種疾病的治療方案，提高患者的生存質量。