CYP2C19基因檢測對指導老年冠心病患者抗血小板治療的價值及預后的影響

王宇棟 劉歡年 夏野 周睿 蔣煜 王本文 巢益群

(常州市第四人民醫院 1心血管內科，江蘇 常州 213032；2急診醫學科)

我國超過40%的人群死于心血管疾病，在所有死亡原因中排名第一，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是我國當前最常見的一種心臟病。經皮冠狀動脈介入(PCI)是目前針對CHD患者的臨床有效方法之一，然而術中所用到的藥物涂層本身可增加PCI術后患者血管內血栓形成風險。因此，CHD PCI術后有效的抗血小板治療對于患者尤其是老年患者來說至關重要。術后長期口服阿司匹林聯合氯吡格雷75 mg/d是常規抗凝治療方案〔1〕，能有效防止血栓再次形成，但仍有部分患者會發生心血管不良事件(MACE)。

氯吡格雷在人體內主要由CYP2C19、CYP3A4等基因編碼的肝細胞色素P450氧化形成活性代謝產物從而發揮血小板抑制功能。而據研究顯示，CYP2C19基因突變可致氯吡格雷代謝不良從而降低抗血小板聚集能力〔2,3〕。依據CYP2C19基因突變類型可將氯吡格雷代謝表型分為超快代謝(UM)、快代謝(EM)、中代謝(IM)和慢代謝(PM)4種〔4〕，其中最常見的功能喪失型突變為CYP2C19*2和 CYP2C19*3突變〔5〕。近年來研究顯示，CYP2C19基因的多態性與CHD患者PCI術后的MACE及患者預后存在相關性，但其在老年CHD患者中的情況鮮有特別報道。本研究旨在探索CYP2C19基因多態性在老年CHD患者PCI術后抗血小板治療中的指導價值及其與患者血小板聚集率、心血管發生情況及生存預后的關聯。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取168例2015年10月至2020年10月于常州市第四人民醫院收治的接受PCI手術及CYP219基因檢測的老年CHD患者。入選標準：(1)年齡>60歲；(2)CHD診斷符合美國心臟病學會(ACC)和美國心臟病協會(AHA)診斷標準；(3)經倫理委員會審批，患者已簽署知情同意書。排除標準：(1)術前已服用抗血小板藥物治療；(2)患有嚴重心血管疾病、感染性疾病、肝腎功能不全、腫瘤、電解質紊亂等影響研究檢測的情況。回顧性收集患者性別、年齡、吸煙史、合并疾病、支架部位、支架數量等基線資料。術后規律服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，隨訪12個月內患者出血、急性心肌梗死、腦卒中、非計劃二次血運重建、支架內血栓、心源性死亡等MACE發生情況及患者術前、術后血小板聚集率情況。

1.2基因型分組 使用DNA提取試劑盒對患者CYP2C19基因型進行檢測。根據檢測結果將患者分為3組，其中UM組因人數較少(3例)而與EM組合并：U/EM組(CYP2C19*1/*17、CYP2C19*17/*17、CYP2C19*1/*1)66例；IM組(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17、CYP2C19*3/*17) 60例；PM組(CYP2C19 *2/*2、CYP2C19 *3/* 3和CYP2C19* 2/*3)42例。U/EM、IM、PM組平均年齡分別為(68.52±8.97)歲、(70.30±9.23)歲及(69.78±9.15)歲，組間無顯著差異(P>0.05)。3組性別、吸煙史、合并疾病(包括高血壓、高脂血癥和糖尿病)、PCI治療支架部位及數量無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 3組基線資料比較(n)

1.3血小板聚集率檢測 抽取入組患者晨起空腹血漿2 ml，運用光學原理的透射比濁法檢測患者治療前后血小板最大聚集率。

1.4統計學分析 采用SPSS21.0統計學軟件進行t檢驗、χ2檢驗及多因素Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1血小板聚集率比較 U/EM、IM、PM組治療前血小板聚集率〔(45.85±11.43)%、(47.23±10.53)%、(46.32±10.87)%〕差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1個月，3組平均血小板聚集率〔(22.36±10.18)%、(40.22±13.12)%及(44.21±13.98)%〕有統計學差異(P<0.05)，且IM組及PM組下降幅度均明顯小于U/EM組(P<0.05)。

2.2MACE及出血事件隨訪比較 相比于U/EM組，IM+PM組治療后非計劃二次血運重建發生率顯著上升(P<0.05)。支架內血栓、心肌梗死、腦卒中、心源性死亡及出血事件發生率無統計學差異(P>0.05)，見表2。

2.3MACE發生相關風險因素 經多因素Logistic回歸分析后，患有合并疾病及CYP2C19基因型為IM或PM是術后發生MACE事件的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 各組MACE及出血事件比較(n)

表3 MACE發生相關因素Logistic回歸分析

3 討 論

在CHD患者治療過程中，PCI作為針對血管病變的有效治療方法，其所運用的藥物涂層支架在抑制支架表面內皮化的同時也增加了血栓形成風險。因此，血小板的異常活化和及時有效的抗血小板治療對CHD患者預后起至關重要的作用。而老年CHD患者由于其較差的血管彈性及更常見的慢性合并癥的存在，更需要個體化的PCI術后抗凝治療。氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療(DAPT)是CHD患者PCI術后常用的降低MACE的治療措施。然而，仍有部分患者在規律服用標準計量雙聯抗血小板藥物情況下出現MACE。有研究顯示〔2〕，氯吡格雷體內代謝不良即氯吡格雷抵抗(CR)，是介導一系列不良事件的重要原因。氯吡格雷作為一種新型噻吩并吡啶類藥物，本身沒有藥物活性，而需經肝細胞色素氧化酶氧化成具有活性的代謝產物才能發揮抗血小板聚集作用。其中，20%～45%的氧化過程受CYP2C19 基因所編碼的CYP2C19酶影響〔6〕。研究表明〔7～10〕，CYP2C19 等位基因缺失可直接影響氯吡格雷在人體內的有效代謝，從而降低抗血小板活性并增加MACE發生風險。不同種族 CYP2C19 基因多態性分布有一定差異〔11〕。其中，CYP2C19*2和CYP2C19*3 是漢族人群中最為常見的基因變異，可導致酶代謝活性完全喪失，從而顯著增加CHD患者MACE發生率〔12〕。但CYP2C19基因多態性與老年CHD患者MACE及預后的相關臨床證據相對缺乏。

血小板功能檢測是判斷患者在PCI術后是否存在血小板高反應性的重要手段，而血小板聚集率檢測是目前最為常用的功能測定方法。目前CYP2C19基因多態性及不同代謝型對CHD患者體內血小板功能的影響已被大量研究所證實〔13～15〕。研究顯示，CYP2C19*2基因多態性與血小板高反應性有關，CYP2C19*2基因突變可導致氯吡格雷抑制血小板聚集的功能減弱。因此，受CYP2C19基因多態性影響的血小板高反應性可能作為預測臨床CHD患者術后DAPT療效及預后的潛在標志物，并可依據CYP2C19基因檢測結果對老年CHD患者采取個體化、針對性的抗血小板藥物調整治療〔12〕。

有研究顯示急性冠脈綜合征PCI手術患者術后發生心血管事件的概率較大〔15〕。本研究結果提示CYP2C19基因多態性及氯吡格雷代謝活性可對老年CHD患者心血管事件的發生產生影響，這與既往研究結果較為一致。據研究報道〔16〕，支架內血栓形成與患者基因多態性可能有關，在但本研究中，其余常見MACE事件在組間未觀察到顯著差異，部分原因可能是總體納入樣本量有限。對MACE風險因素的Logistic回歸分析顯示，患者合并疾病(高血壓、高脂血癥、糖尿病)及CYP2C19基因多態性是獨立的預后相關因素。慢性合并疾病如高血壓等可損害患者血管內皮依賴的血管舒張功能，而該功能在協調動脈血管張力和局部血小板聚集中起關鍵作用〔17〕。糖尿病患者常合并脂質代謝紊亂，脂質代謝異常可導致小動脈管壁硬化和增厚，增加外周動脈血管阻力并最終引起病情加重。而CYP2C19基因多態性與MACE的高風險性與既往研究結果一致〔14〕。

本研究存在一定不足。首先，研究所納入的老年CHD患者數量較為有限，可能對后續分析產生影響。但患者基線資料水平在組間未觀察到顯著差異，因此造成偏倚較小。其次，本研究并未對血小板高反應性患者采取個體化的抗血小板治療。最后，本研究為回顧性單中心研究，今后仍需大樣本量的前瞻性研究提供相應理論依據。

綜上，CYP2C19基因多態性可對老年CHD患者PCI術后的血小板反應性及MACE的發生產生重要影響。今后應依據CYP2C19基因型選擇具有針對性的個體化抗血小板治療方案。CYP2C19基因型可能作為構建老年CHD患者術后預后預測模型的關鍵因素之一。