奧希替尼治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床觀察

夏靜 倉順東

肺癌是目前世界上發病率較高的癌癥之一,其中約85%是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。由于其早期癥狀大多不明顯,以至于約70%的非小細胞肺癌患者在確診時已發生局部或遠處轉移,大約有40%非小細胞肺癌患者在治療過程中進展為腦轉移,且隨著時間的推移,非小細胞肺癌腦轉移的發病率也不斷增加［1-3］。目前,非小細胞肺癌腦轉移患者的治療方式主要有手術、立體定向或全腦放射治療(whole-brain radio-therapy,WBRT)等,近年來放療一直被認為是非小細胞肺癌伴腦部轉移患者治療的基石,但由于其治療中長期的神經副作用,人們對此表示越來越多的擔憂。因此,積極研究治療非小細胞肺癌腦轉移的新藥物、新方式成為人們極為關注的問題。最新研究顯示［4,5］,奧希替尼(osimertinib,AZD9291)治療非小細胞肺癌腦部轉移的患者具有一定療效,能夠顯著延長非小細胞肺癌腦轉移患者的中位無進展生存期,為非小細胞肺癌腦部轉移患者提供一種新的治療選擇。本文探究奧希替尼治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床療效報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析河南大學人民醫院于2018 年10 月～2019 年11 月收治的40 例T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者。納入標準：①經病理學或細胞學及影像學確診患為晚期非小細胞肺癌腦轉移患者,未伴有其他嚴重內科疾病者；②所有患者基因檢測均為T790M 陽性；③40 例T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者均接受過手術、化療、放療等一線的肺癌治療。排除標準：①服用奧希替尼之前使用過其他針對T790M 陽性的藥物；②年齡<18 歲；③合并其他腫瘤為原發灶轉移至腦部者。40 例患者顱外轉移常見轉移部位有肝臟、骨、腎上腺等,其中有26 例患者伴有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、視覺障礙等臨床癥狀。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 40 例T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者中有24 例接受奧希替尼靶向口服治療,劑量80 mg,1 次/d。所有患者一直服用該藥直至疾病進展、死亡或因出現不可耐受的副作用而停藥。其他16 例未接受奧希替尼靶向治療。

1.2.2 隨訪時間 本次研究隨訪時間2018 年10 月～2020 年3 月,無人失訪,患者于治療前、治療后每月進行一次影像學檢查,如果影像學表現腫塊的縮小或沒有生長,表示為無進展生存。

1.3 觀察指標 比較接受奧希替尼靶向治療和未接受奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者無進展生存期。24 例接受奧希替尼靶向治療T790M陽性非小細胞肺癌腦轉移患者預后的影響因素及不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件對數據進行統計學分析,不符合正態分布的數據采用中位數表示,采用非參χ2檢驗,中位無進展生存期使用Kaplan-Meier 法做生存曲線,采用log-rank 檢驗比較不同治療方法的生存差異。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 奧希替尼靶向治療和未接受奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者無進展生存期比較 24 例接受奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者無進展生存期為9～11 個月,中位生存期為10 個月,16 例未接受奧希替尼靶向治療的患者無進展生存期為2～5 個月,中位無進展生存期為4 個月。接受奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌患者的中位無進展生存期長于未接受奧希替尼靶向治療患者,二者比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1,圖1。

圖1 T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者靶向治療和非靶向治療生存曲線

表1 奧希替尼靶向治療和未接受奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者無進展生存期比較(n,個月)

2.2 24例接受奧希替尼靶向治療的T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者預后的影響因素 患者的年齡、吸煙史、PS 評分、顱外轉移個數是影響奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者的中位無進展生存期的單因素。見表2。

表2 24 例接受奧希替尼靶向治療的T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者預后單因素分析(n,個月)

2.3 奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者的不良反應 24 例奧希替尼靶向治療T790M陽性非小細胞肺癌腦轉移患者,最常見的不良反應為頭暈、頭痛,視覺障礙,皮膚紅斑,胃腸道反應,但癥狀很輕微,經過臨床一定的輔助治療,得到緩解。

3 討論

在非小細胞肺癌中大約有14%的患者被檢測到表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變,其中腦轉移是表皮生長因子受體突變的非小細胞肺癌患者疾病進展的常見途徑,它們在使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI) 治療后,仍有相當一部分發生腦部轉移［6］。雖然隨著分子靶向治療的不斷發展,特別是第一、第二代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的不斷更新與進步,使得伴EGFR 突變的非小細胞肺癌患者的無進展生存期得到很大的提高,但大多數的患者在治療中的1～2 年內常發生耐藥,不可避免的導致了腫瘤的進展。近年來越來越多的研究發現,血-腦屏障(blood brain barrier,BBB)通透性被認為是非小細胞肺癌靶向藥物提高臨床療效的理想選擇,但由于這些藥物的分子構型及對血-腦屏障滲透性的不同,導致其對治療非小細胞肺癌腦轉移患者的活性有限。奧希替尼是第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑,可以選擇性的抑制L858R/T790M EGFR 突變,與其他EGFR-TKI 相比,其在大腦中的效力顯著增強［7,8］。

接受奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者的中位無進展生存期長于未接受奧希替尼靶向治療患者,二者比較差異有統計學意義(P<0.05)。24 例奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者,最常見的不良反應為頭暈、頭痛,視覺障礙,皮膚紅斑,胃腸道反應,但癥狀很輕微,經過臨床一定的輔助治療,得到緩解。

本研究結果顯示,患者的年齡、吸煙史、PS 評分、顱外轉移個數是影響奧希替尼靶向治療T790M 陽性非小細胞肺癌腦轉移患者的中位無進展生存期的單因素。有研究發現［9］,奧希替尼是繼吉非替尼、阿法替尼等的第三代高效選擇性的不可逆口服EGFR-TKI,可有效且有選擇性的抑制T790M 突變,也可以抑制EGFR 敏感性突變,同時保留正常組織中野生型EGFR活性,從而降低其自身的毒性,在非小細胞肺癌的中樞神經系統轉移中顯示出活性。有研究表明［10,11］,在經過第一、第二代EGFR-TKI (AURA3)中進展的EGFR T790M 陽性的非小細胞肺癌患者中,奧希替尼可顯著延長非小細胞伴EGFRT790M 陽性患者的中位無進展生存期(median progression-free survival,PFS),表明奧希替尼在治療非小細胞肺癌伴EGFR T790M 陽性方面的顯著療效。最新研究也顯示［12］,奧希替尼在治療非小細胞肺癌伴腦轉移患者的疾病控制率和客觀緩解率分別為92%和54%,奧希替尼顯示出比其他治療更高的中樞神經系統客觀緩解率(objective response rate,ORR)以及更低的中樞神經系統進展發生率。表明奧希替尼在治療非小細胞肺癌中樞神經系統轉移病變方面具有顯著的療效與巨大的優勢。

綜上所述,奧希替尼治療T790M 非小細胞肺癌腦轉移患者具有較好的臨床療效,可顯著提高患者的無進展生存期,值得臨床應用。同時本研究屬于回顧性研究,存在樣本量小等一系列局限性,故未來仍需要許多前瞻性多中心大樣本的研究去進一步探索。