基于真實世界生脈注射液臨床應用特征及合理用藥探討

張曉枝，孫春全，劉光宇,謝雁鳴*，劉福梅，魏瑞麗，侯恒悅

1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700

2.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院 遼寧 沈陽 110034

3.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091

4.中國人民大學統計學院，北京 100872

中醫藥是中華民族的優秀文化，是我國衛生事業的重要組成部分，中醫藥以其獨特的特色和優勢與現代醫藥互補，共同承擔保障人民健康的任務。生脈注射液源于《醫學啟源》中的“生脈散”[1]，此后，歷代醫家對生脈散的臨床應用多有闡釋。20世紀80年代，陳可冀教授在研究發掘清代宮廷原始醫藥檔案的過程中，發現生脈散在宮廷帝王后妃臨終搶救時應用非常廣泛，于是采用醇提蒸煮法等現代技術將生脈散制成注射液[2]。生脈注射液是由紅參、麥冬和五味子3 味中藥組成的復方制劑。其中紅參大補元氣、復脈固脫、益氣攝血，用于體虛欲脫、肢冷脈微、氣不攝血、崩漏下血和心力衰竭、心源性休克。麥冬養陰生津、潤肺清心，用于肺燥干咳、陰虛癆嗽、喉痹咽痛、津傷口渴、內熱消渴、心煩失眠、腸燥便秘。五味子能收斂、甘溫而潤，上能益氣斂肺，下能補腎養陰、益氣生津、退熱斂汗。根據3 味藥的功效，生脈注射液具有益氣養陰、復脈固脫的功效，主治氣陰兩虧、脈虛欲脫的心悸、氣短、四肢厥冷、汗出、脈欲絕、心肌梗死、心源性休克、感染性休克等具有上述證候者[3]。生脈注射液在臨床上廣泛用于治療心肌梗死、心源性休克、感染性休克等癥[4-5]，也用于其他如肺病[6]、癌癥[7]以及高血壓及糖尿病等的治療，能明顯改善患者的臨床癥狀，提高生活質量，療效顯著。

基于醫院信息系統（hospital information system，HIS）的電子病歷數據是將大量臨床信息提取整合后形成的海量數據倉庫，是真實世界研究（real world study）重要的數據來源[8]。為了解真實世界中應用生脈注射液患者的臨床特征及用藥情況，對全國33 家醫院的醫院信息系統中應用該藥的43 396 例患者進行描述性分析，內容包括患者的基本信息、入院第一西醫診斷、中醫證候，入院科室、形式、住院時間、費用以及入院時間與季節、節氣的關系等，為規范和指導其更好地應用于臨床提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所構建的大型數據倉庫[8-9]，數據來源于全國33 家HIS 2001—2016年所有應用生脈注射液（江蘇蘇中藥業集團股份有限公司）的住院患者信息，共43 396 例。

1.2 數據庫結構規范化及數據標準化

對于來自全國不同醫療單位的病歷記載規則、分類標準和管理方式進行標準化處理。參照國際疾病分類（international classification of diseases，ICD-10）[10]編碼標準化西醫診斷，根據國家標準《中醫病證分類與代碼》規范中醫證候[11]，去除混雜、缺失以及不相關的信息后進行分析。

1.3 數據分析方法

采用SPSS 18.0、SAS 9.2 統計軟件進行數據分析，利用Excel 2007 輔助作圖。運用Clementine 12.0對數據進行關聯分析[12-14]。描述性分析真實世界中應用生脈注射液患者的臨床特征及合理用藥情況。

1.4 分析內容

按照住院患者基本信息表法，對患者基本信息、性別分布、年齡分布、職業分布、入院形式、入院科室、住院時間、入院病情、西醫診斷、中醫證候、用藥信息（給藥劑量、用藥療程）、治療結局、治療費用，入院的季節、節氣及合理用藥等進行分析。

2 結果

2.1 患者的一般特征

2.1.1 性別、年齡 在43 396 例應用生脈注射液的患者中，除1095 例性別缺失外，其中男性患者20 622 例，占47.52%，女性患者21 679 例，占49.96%，女性略多于男性。年齡最大的118 歲，平均年齡為56.33 歲；將年齡分段統計，66～85 歲為最多，15 249 例，占35.14%，其次為46～65 歲，11 881 例，占27.38%（表1）。

2.1.2 職業方面 在43 396 例全人群中，來自于各行各業，除不便分類的其他人員外，體力勞動者最多，16 574 例，占38.19%，其次為軍人，共3152例，占7.26%。

2.2 患者入院科室、入院病情、入院方式

在43 396 例全人群中，除缺失的患者外，入院科室中內科最多，共22 757 例，占52.44%，其次婦產科，共5731 例，占13.21%，最少為兒科，共93 例，占0.21%。以一般形式住院最多，共23 677例，占54.56%。大多數以門診方式辦理入院，占56.49%。

2.3 住院時間分布、住院時間分段情況

在43 396 例全人群中，除缺失的例數外，住院時間最長為200 d，住院時間中位數為12 d，均值為17.11 d；住院時間多為≤3 d，共14 854 例，占34.23%，其次為15～28 d，共9732 例，占22.43%（表1）。

2.4 住院費別、總費用、危重時間分布情況

在43 396 例全人群中，住院費別多為醫保形式，共12 530 例，占28.87%；其次為自費，共11 611 例，占26.75%。住院費用最多可以達到1 843 632.25 元，均值為22 112.75 元。將總費用進行分段，最常見區間為10 000～20 000 元，9422 例，占21.71%，其次為5000 元以下，9173 例，占21.14%。住院期間，8455 例出現病危，平均病危時間為1.21 d，最短時間＜1 d，最長為100 d。14 386例出現病重，平均病重時間為8.61 d，最短時間＜1 d，最長為100 d。

2.5 治療結局分布情況

在43 396 例全人群中，剔除缺失的病例數，好轉例數最多，20 996 例，占48.38%，其次為治愈病例，10 646 例，占24.53%，無效病例395 例，僅占0.91%（表1）。

2.6 用藥信息

2.6.1 給藥途徑分布情況 在43 396 例全人群中，剔除缺失的病例，最多為靜脈給藥，共39 351 例（36 310 例為靜脈滴注），占90.68%。絕大多數符合說明書給藥途徑（表1）。

2.6.2 在靜脈滴注途徑中藥物單次劑量分布、單次劑量分段情況 在靜脈滴注給藥途徑的36 310例患者中，除缺失病例外，平均單次用藥劑量為54.24 mL，中位數為50 mL，最大值為1800 mL；單次用藥大多數在41～60 mL，19 475 例，占53.64%；其次為20～40 mL，10 749 例，占29.60%（表1）。

2.6.3 療程分布情況 在靜脈滴注途徑的36 310 例患者中，除缺失病例（用藥時間＜0 的視為缺失）外，平均用藥時間為4.71 d，最長362 d，最短為＜1 d。其中療程≤3 d 最多，19 533 例，占53.80%；其次為4～7 d，8167 例，占22.49%（表1）。

2.7 季節、節氣與患者住院的關系分析

在43 396 例全人群中，春季入院最多，13 190例，占30.39%，其次為冬季，10 533 例，占24.27%（表1）；各節氣入院病例中，雨水節氣入院病例最多，2403 例，占5.54%，其次為驚蟄，2278 例，占5.25%，再次為清明，2260 例，占5.21%（圖1）。

圖1 各節氣入院患者雷達圖Fig.1 Radar images of admitted patients for each solar term

表1 使用生脈注射液患者基本信息及住院信息分布Table 1 Distribution of hospitalization information and basic information of patients using Shengmai Injection

2.8 基于診斷信息表分析使用生脈注射液的患者西醫診斷及中醫證候

2.8.1 第一西醫診斷 按照入院第一西醫診斷，統計排名前6 位診斷的疾病中，最多的為惡性腫瘤，占9.10%，其次為冠心病，占6.72%（表2）。

2.8.2 中醫證候 出院主癥有效例數11 595 例，不易分型的除外，排名前5 位的證型依次為氣滯血瘀證、氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、痰瘀互結證、肝腎虧虛證。最多為氣滯血瘀證，878 例，占7.57%；其次為氣陰兩虛證，824 例，占7.11%（表2）。

表2 使用生脈注射液的患者第一西醫診斷分布 (前6 位) 及中醫證候分布 (前5 位)Table 2 First western medicine diagnosis distribution (top 6) and TCM syndrome distribution (top 5) of patients using Shengmai Injection

3 討論

3.1 應用生脈注射液患者的基本信息特點

從統計結果看，應用生脈注射液患者女性略多于男性，年齡以66～85 歲最多，其次為46～65 歲，多數是年齡偏大的患者，說明隨著年齡的增長，人體各器官的生理功能逐漸衰退，抵抗力下降，疾病風險群體的數量越來越大。目前人口老齡化問題已經成為發達國家和發展中國家共同面對的挑戰，我國提前進入老齡化社會，目前是世界上老年人口最多的國家，隨著老年人口數量的增加，患病的人數也隨之增加。在46～65 歲患者中應用生脈注射液的也不少，考慮主要由于不健康生活方式，如長期暴飲暴食、熬夜、吸煙、嗜酒、運動量不足以及精神壓力大等，使得患心腦血管疾病、高血壓病，糖尿病、肥胖癥以及精神方面疾病的風險明顯增加，導致疾病年輕化，這提示人們要養成良好的生活習慣，平時注意適當鍛煉身體，增強體質，降低患病率，提高生活質量，延長壽命。

3.2 應用生脈注射液患者的住院特征

3.2.1 入院科室分布、形式、費用、住院時間情況從入院科室來看，分布非常廣，涉及內、外、婦、兒及其他科室，排名前4 位的分別是內科、外科及骨科、婦產科，提示使用生脈注射液的住院患者以內科病居多。從真實世界的大量數據中看出該藥在臨床中已經廣泛使用，并且療效肯定。據不完全統計，截止2019年我國參保率穩定在95%以上，門診通過醫保形式辦理住院的最多，保證患者得到及時、有效治療的同時，也減輕了經濟負擔。住院總費用多數在20 000 元以下，住院時間平均17.11 d，住院時間≤3 d 的最多，其次為15～28 d，基本上符合本藥的用藥療程，也符合慢性疾病常規住院時間。這些數據在一定程度上對醫保政策的制定、修改和調整提供參考依據。

3.2.2 入院第一西醫診斷、中醫證候 以第一西醫診斷入院的患者中，使用生脈注射液前6 位的疾病依次為惡性腫瘤、冠心病、呼吸道感染、骨折、高血壓病、糖尿病。惡性腫瘤最多，占9.10%，其次為冠心病，占6.72%。眾所周知，目前危害人類健康的內科疾病主要是心腦血管疾病、慢性呼吸系統疾病、癌癥、糖尿病等，其發生與遺傳、老齡化、環境污染、不良生活習慣及缺乏運動等密切相關，這些因素導致人體免疫力下降，患病率增加。有文獻報道，生脈注射液能夠降低腫瘤細胞中P-黏蛋白的表達，增加腫瘤細胞對不同化療藥的敏感性[15]，不僅提高放化療的療效，還能有效地減少不良反應。據本研究真實世界統計及相關文獻報道該藥在抗腫瘤治療上的使用量逐年呈遞增趨勢，已在多種癌癥的治療中得到廣泛應用，其中包括胃癌[16]、結腸癌[17]、鼻咽癌[18]、乳腺癌[19]、膀胱癌等，達到提高免疫力以及生活質量的作用。另外，現代研究表明該藥有助于改善肺的換氣功能、增加肺泡彌散面積、調整通氣血流比例、減少心肌的耗氧量和糖代謝[20]。1項納入14 個臨床對照研究共計932 例患者的Μeta分析顯示，在西醫常規治療的基礎上聯合生脈注射液可進一步提高冠心病心絞痛的臨床療效，降低高敏C 反應蛋白水平，能夠增強心臟泵血功能，雙相調節動脈血壓、降低心肌耗氧量、改善血管順應性[21-23]，還有文獻報道生脈注射液不僅能提高機體免疫功能，還能改善微循環，增加肺毛細血管血流灌注，改善換氣功能，減輕肺小動脈痙攣，降低肺動脈壓，能明顯提高對慢性阻塞性肺疾病的療效及生存質量，減少急性加重發生率，降低病死率，同時發現該藥能促進胰島素分泌，增加胰島素的敏感性，有利于血糖的控制[24-25]。總之，上述疾病屬于常見病、多發病，在常規治療的基礎上聯合應用生脈注射液，有利于疾病的恢復，能減輕患者痛苦，提高生活質量，延長壽命等，臨床療效確切，在掌握臨床適應癥的情況下，值得推廣使用。

從中醫證候分析來看，目前排在前5 位的證候依次為氣滯血瘀證、氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、痰瘀互結證、肝腎虧虛證，以氣滯血瘀型為最多，其次為氣陰兩虛型，這些常見的證型多由于情志不舒、起居無常、嗜食肥甘厚味、外邪侵襲等引起，導致身體的正氣不足或者氣機不暢，進而導致氣虛、氣滯、血虛、血瘀、痰瘀、陰虛、陽虛等，主要表現為神疲乏力、少氣懶言、四肢厥冷、出汗、心悸、口干渴、肢體麻木、腰膝酸軟等病癥，中醫認為如肺癌發展到病程晚期，肺氣虛損，津液不足，失于濡養，以致肺葉枯萎，氣陰兩虛。生脈注射液對晚期肺癌化療患者具有保護、增強免疫功能的作用[26]。冠心病屬于“胸痹心痛”范疇，氣虛血瘀為其基本病機，標和本分別是血瘀、氣虛。糖尿病屬中醫“脾癉”“消渴”等范疇，主要以氣陰兩虛為主，在骨科、外科術后出現自汗、盜汗癥候，多以失血量較多者，汗血同源，均為陰液化生，即手術中或手術后因為出血而導致了陰液不足，出現氣陰兩虛，從一定程度上支持了中醫的觀點，生脈注射液中紅參大補元氣、復脈固脫、益氣攝血。麥冬養陰生津、潤肺清心，用于肺燥干咳、陰虛癆嗽、喉痹咽痛、津傷口渴、內熱消渴、心煩失眠、腸燥便秘。五味子能收斂、甘溫而潤，上能益氣斂肺，下能補腎養陰，益氣生津、退熱斂汗，起到補氣、活血、補虛、固脫的作用，上述證型正符合生脈注射液的益氣養陰、復脈固脫的功效及主治，提示該藥應用比較廣泛，安全性高，療效好，為醫務工作者在臨床中合理辨證用藥起到重要的指導作用。

3.2.3 生脈注射液用藥及治療結局 生脈注射液最多為靜脈給藥，共39 351 例（靜脈滴注36 310例），占90.61%，符合生脈注射液說明書的給藥途徑。在單次用藥劑量方面（僅分析給藥方式為靜脈滴注），劑量范圍41～60 mL 最多，占53.64%，符合說明書中常規劑量范圍。但本研究數據提示存在超說明書劑量現象，涉及超說明書劑量用藥為5555 例，占15.3%，比例很大。有文獻報道[27]，劑量過大、患者體質、年齡等是引起藥物過敏反應的主要原因。為了醫療安全，建議臨床醫生在無特殊緊急的情況下，要嚴格按照說明書劑量范圍用藥，加強安全性藥物警戒，防止引起嚴重不良反應事件發生。

用藥時間主要集中在3 d 及以下，共19 533 例，占53.80%，其次為4～7 d，共8167 例，占22.49%。剔除缺失的病例數，治療結局中以好轉例數最多，共20 996 例，占48.38%，其次為治愈病例，共10 646例，占24.53%，無效病例395 例，占0.91%，可以看出該藥能為廣大患者解除病痛之苦，臨床療效好，但也存在極少一部分無效病例，可能與患者對藥物的反應不敏感或者臨床辯證用藥不準確有關。

3.2.4 使用生脈注射液患者入院與季節、節氣的關系 本研究發現，節氣雨水至清明前后入院的患者相對多一些，這與一年中的春季發病多見基本相符。這個時間段由于季節交替，晝夜溫差大，容易導致疾病的發生，入院人數增多。心腦血管系統疾病多高發于冬、春季節，節氣為小雪、大雪、小寒、大寒、立春、雨水、驚蟄、清明等；消化系統疾病多發生于夏、秋季節，節氣為夏至，小暑，大暑，立秋、處暑等；呼吸系統疾病多見于秋、冬季節，節氣為秋分、寒露、霜降、立冬、小雪、大雪等，說明節氣、季節的變化是疾病產生的病因之一[28]。中醫學認為，人與自然“天人相應”，人體生理病理的變化規律與自然界四時氣候變化密切相關，疾病的發生有一定規律，而節氣及季節的特點對疾病的發生又產生影響，從真實世界統計數據中發現，不同節氣、季節對人體的機能狀態、發病的主證均存在差異，因此把握好疾病與季節節氣發病的特點，在疾病防治、養生保健等諸多方面會發揮重要的指導作用[29]。

3.3 生脈注射液合理用藥分析

生脈注射液是一種中藥注射劑，應該在中醫基本基礎理論的指導下辨證用藥。合理用藥包括安全、有效、方便、經濟等原則，需要注意患者的個體差異，制定個體化的治療方案。影響合理用藥的因素很多，目前主要從適應癥、禁忌癥、藥物用法用量、療程、不良反應及藥物的相互作用等方面進行分析。

所謂適應癥就是患者是否符合生脈注射液說明書中規定的功能主治范圍。臨床醫生有時未仔細閱讀藥品說明書，對適應癥掌握不準確，超范圍使用該藥，如果出現嚴重的不良反應，會給工作帶來麻煩。建議嚴格按照該藥的說明書選擇適宜的患者。

禁忌癥主要是針對某些特殊人群絕對不允許使用該藥的病癥。如孕婦、新生兒、明確對生脈注射液中的某個成分或者輔料過敏或有嚴重不良反應史的患者。雖然該藥在臨床應用中非常安全，但有關其嚴重過敏的情況時有報道，應引起高度重視，需要用藥前詳細、反復詢問患者的藥物過敏史，食物及其他過敏史。

關于藥物用法用量，說明書中已經明確作出規定，但從本研究統計結果可以看出，超劑量用藥的比例非常高，會大大增加不良反應的發生率，建議不可隨意超劑量使用；在用法方面，建議該藥肌肉或者靜脈滴注，采用配伍溶媒5%葡萄糖注射液250～500 mL 稀釋后使用，但糖尿病患者避免使用葡萄糖注射液，需要0.9%的氯化鈉注射液替代，對于這樣的情況，需要嚴密觀察患者使用中的病情變化，尤其是用藥后的前5 min 非常關鍵，如果出現不良反應，及時停藥，并積極救治。

用藥療程也很重要。藥品的使用都有規定的療程，用藥時間過短，可能達不到預期治療效果，長時間連續用藥不但不會提高療效，反而會增加不良反應的發生率的風險，建議按照藥品規定，達到規定的療程及時停藥，如果病情未得到明顯緩解，及時查找其他原因，進一步調整治療方案。

有關藥品的不良反應，說明書中詳細列舉了可能存在的情況，醫護人員及藥師密切觀察患者用藥反應，用藥前告知患者及家屬可能出現的不良反應，如果出現異常不適，及時告知醫生并及時處理。

藥物的相互作用也不容忽視。為保證用藥安全，嚴禁混合配伍，生脈注射液在使用中應單獨使用，如病情需要聯合其他藥物時，建議使用該藥前后進行沖管，避免藥物之間發生反應造成嚴重不良后果。另外生脈注射液是中藥制劑，主要成分是紅參、麥冬、五味子，注意中藥使用的“十九畏，十八反”，不宜與藜蘆、五靈脂及其制劑同時使用。

綜上所述，關于生脈注射液的合理應用，臨床醫生應該嚴格按照藥品說明書，結合真實世界提供應用該藥患者的臨床特征，加強中醫藥理論的學習與實踐，精準辨證，規范用藥，提高療效；同時醫院藥師應及時記錄并上報藥品使用過程中出現的問題，重視其不良反應監測，為臨床安全合理使用中藥制劑提供有力的保障。

3.4 本研究的優勢、局限

真實世界數據庫、大樣本的醫院電子信息系統，能夠為藥物、疾病的臨床探索研究提供真實、豐富、可靠的數據資源，本研究所有數據來自全國33 家醫院HIS 的43 396 例住院患者，對應用生脈注射液患者的臨床特征、中西醫診斷、發病與節氣的關系以及用藥情況進行了描述性的分析，為臨床高效、精準、安全用藥起到重要的指導作用。

但本研究數據未涉及到沒有HIS 的基層醫院、社區或來自門診使用生脈注射液患者的情況，加之部分數據混雜缺失，會影響臨床實際情況，可以看出真實世界研究還存在一定的局限性。本研究未討論合并用藥、合并疾病以及疾病發病、病情加重與節氣及季節的具體關系，今后繼續挖掘相關數據進行深入的探討和分析，進一步指導人們如何與自然順應，達到未病先防，既病防變，瘥后防復。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突