不同活血化瘀中成藥注射液預防PCI術后無復流的網狀Meta分析

黃英杰，劉家玥，張悅瑤，霍晨星，溫俊茂,2，羅川晉

1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405

2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405

近年來，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AΜI）的發病率日趨升高。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）能以開通梗死相關血管的方式重建血運，是目前治療AΜI 的首選方案。然而，許多研究表明，行PCI 術解除血管狹窄后，仍有5%～50%患者出現冠脈遠端血流減慢或喪失、心肌灌注不佳的現象，即無復流現象[1]。無復流現象的機制尚未完全明確，可能的發生機制包括：氧自由基與炎癥因子釋放、神經功能紊亂、血管痙攣收縮、預先存在的微血管循環障礙等[2]。無復流現象與患者的不良預后密切相關，可能加重心肌缺血，增加惡性心律失常、心力衰竭等不良事件的發生風險，嚴重時可導致死亡[3]。因此，無復流現象的預防在當今越來越受到重視。從中醫學角度來看，PCI 術后無復流最主要的病機為氣滯血瘀，PCI 術后患者有正氣虛損、瘀血阻絡的證候特點，易出現心脈失養、痹阻不通等現象，因此針對病機，應采用活血化瘀的治法。活血化瘀類中成藥注射液有祛瘀、行血、通絡、利脈等功效，目前，已有很多臨床試驗及研究證明多種有活血化瘀作用的中成藥注射液對預防PCI術后無復流現象有一定作用[4-6]，但目前對于何種注射液的療效和安全性最好這一問題，尚缺乏系統評價。

網狀Μeta 分析與傳統Μeta 分析相比，最顯著的優勢是可以通過間接比較，綜合、量化地分析治療同一疾病的不同干預措施的相對有效性，還能對療效和安全性的優劣進行排序，可為臨床治療方案的選擇提供可靠、全面、有力的循證依據[7]。基于此，本研究運用網狀Μeta 分析的方法，系統評價了臨床常用中成藥注射液在PCI 術后無復流預防方面的療效和安全性，以期為臨床防治方案的選擇提供一定的循證依據。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubΜed、中國知網、The Cochrane Library、EmBase、Web of Science、維普期刊、萬方數據庫自建庫至2020年1月以中英文公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。英文檢索詞包括“PCI”“pereutaneous coronary intervention”“no-reflow phenomenon”“Chinese patent medicine injection”“randomized controlled trial”“RCT”。中文檢索詞包括“經皮冠狀動脈介入術”“PCI”“無復流現象”“隨機對照試驗”“中成藥注射液”。

1.2 文獻的納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象為行PCI 的患者；②對照組使用常規西醫抗凝、抗血小板、擴張血管治療，試驗組使用中成藥注射液聯合常規治療；③結局指標為PCI 術后無復流（no-reflow phenomenon，NRP）發生率、不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，ΜACE）發生率和心電圖ST段回落率等。④研究類型為RCT。

1.2.2 排除標準 ①文獻必要的數據或信息缺失，治療方案描述不清；②重復發表文獻；③與作者溝通后仍然無法獲得所需原始數據的研究。

1.3 文獻質量評價與資料提取

運用Cochrane 系統評價員手冊5.3 推薦的偏倚風險評估工具評價納入文獻的質量。用Excel 提取數據信息，包括每個研究的基線資料以及結果數據。以上工作由2 名研究人員獨立完成并進行核對，若2 人出現意見分歧，則協商解決；若仍無法統一意見，則引進第3 方參與討論解決。

1.4 統計學分析

使用Stata 15.1 軟件進行統計分析以及森林圖、證據關系圖、SUCRA 排序圖等圖形的繪制。使用Revman 5.3 軟件進行偏倚風險條形圖的繪制。用相對比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（95% confidence interval，95% CI）表示無復流發生率、ΜACE 發生率、心電圖ST 段回落率的網狀Μeta 分析結果。通過χ2檢驗和計算I2值，分析納入研究的異質性，若P≥0.1，I2≤50%則異質性較小，用固定效應模型進行網狀Μeta分析；反之則采用隨機效應模型。用STATA 15.1軟件繪制比較-校正漏斗圖，判斷是否存在發表偏倚或小樣本效應。對部分報道了亞組數據的指標進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與基本信息

初檢得到相關文獻1635 篇，剔除重復文獻后得到1090 篇，經過閱讀文題、摘要、全文篩選后，最終共納入34 項RCTs[8-41]。共包括3518 例患者。共涉及到12 種干預措施，即丹紅注射液、丹參酮注射液、參麥注射液、苦碟子注射液、疏血通注射液、參附注射液、丹參川芎嗪注射液、銀杏達莫注射液、生脈注射液、丹參注射液、血塞通注射液、常規治療。用Stata 15.1 進行網狀Μeta 分析。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Table 1 Basic information table for inclusion

續表1

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究質量評價

所有文獻均為RCT。所有研究均使用了隨機分配，其中4 項研究使用了隨機數表法[29-30,33-34]，1項研究使用了分層隨機抽樣法[41]，其余研究均僅提及隨機分組；7 項研究[10,16,18-19,24,38,41]正確使用了盲法，其中，6 項研究使用了雙盲法[10,16,18-19,24,41]，1項研究使用了單盲法[38]；所有研究均未提及分配隱藏。納入研究的偏倚風險條形圖見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價Fig.2 Risk assessment of bias in included studies

2.3 無復流發生率的網狀Meta 分析

2.3.1 納入研究證據關系 有31 項研究[8-10,13-40]的結局指標涉及無復流發生率，網狀Μeta 分析共涉及到常規治療、參麥注射液、參附注射液、丹紅注射液、丹參酮注射液、丹參注射液、丹參川芎嗪注射液、銀杏達莫注射液、血塞通注射液、苦碟子注射液、疏血通注射液、生脈注射液12 種干預措施。使用不同干預措施后無復流發生率的網狀關系如圖3所示，圖中圓形越大，表示該措施的患者例數越多，直線越粗，表示2 種干預措施進行直接比較的研究數越多。

圖3 不同干預措施無復流發生率網狀關系Fig.3 Reticulated incidence of NRP in different interventions

2.3.2 網狀Μeta 分析結果 結果顯示，雙臂研究間總體I2＝0，說明異質性小，故采用固定效應模型進行網狀Μeta 分析。由表2可見，與常規治療相比，常規治療聯合丹參川芎嗪注射液 [OR＝3.03，95% CI (1.40，6.59)]、丹參注射液 [OR＝3.11，95%CI (1.44，6.71)]、丹參酮注射液 [OR＝3.96，95% CI(1.59，9.89)]、丹紅注射液 [OR＝3.16，95% CI (1.63，6.11)]能顯著降低無復流發生率，差異具有統計學意義（P＜0.05）。其余注射液聯合常規治療與單獨常規治療相比，在無復流發生率方面的差異均無統計學意義（P＞0.05）。試驗組之間進行比較，參麥注射液與丹參注射液 [OR＝2.72，95% CI (1.01，7.33)]、丹參酮注射液 [OR＝3.48，95% CI (1.15，10.50)]、丹紅注射液 [OR＝2.77，95% CI (1.12，6.82)]相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余各干預措施之間對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。各干預措施的排序結果如圖4所示，圖中的數字百分比表示累積概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），面積越大，表示降低無復流發生率的效果越好。可以看出，降低無復流發生率效果的排序為丹參酮注射液＞丹紅注射液＞丹參注射液＞丹參川芎嗪注射液＞疏血通注射液＞銀杏達莫注射液＞苦碟子注射液＞血塞通注射液＞參附注射液＞生脈注射液＞參麥注射液＞常規治療。

表2 不同干預措施無復流發生率的網狀Meta 分析結果Table 2 Network Meta-analysis results of NRP incidence in different interventions

圖4 不同干預措施無復流發生率SUCRA 療效排序Fig.4 SUCRA efficacy ranking for NRP incidence in different interventions

2.4 MACE 發生率的網狀Meta 分析

2.4.1 納入研究證據關系 有22 項[8-10,13-15,18,23-24,27-31,33,35-41]研究的結局指標涉及到ΜACE 發生率，網狀Μeta分析共涉及到常規治療、參麥注射液、參附注射液、丹紅注射液、丹參酮注射液、血塞通注射液、疏血通注射液、銀杏達莫注射液、丹參注射液、苦碟子注射液、丹參川芎嗪注射液、生脈注射液12 種干預措施。使用不同干預措施后ΜACE 發生率的網狀關系如圖5所示。

圖5 不同干預措施MACE 發生率網狀關系Fig.5 Reticulated incidence of MACE in different interventions

2.4.2 網狀Μeta 分析結果 結果顯示，雙臂研究間總體I2＝53.9%，異質性較大，故采用隨機效應模型進行網狀Μeta 分析。網狀Μeta 分析結果由表3所示，與常規治療相比，常規治療聯合丹參注射液[OR＝1.07，95% CI (0.30，1.83)]、丹參酮注射液[OR＝1.52，95% CI (0.98，2.05)]、參附注射液[OR＝1.48，95% CI (0.59，2.37)]、疏血通注射液[OR＝1.06，95% CI (0.45，1.67)]能顯著降低ΜACE發生率，差異有統計學意義（P＜0.05）。其余注射劑聯合常規治療與單獨常規治療相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。試驗組之間兩兩比較，與丹參川芎嗪注射液相比，丹參酮注射液 [OR＝1.43，95% CI (0.54，2.33)]、參附注射液 [OR＝1.40，95%CI (0.26，2.54)]、疏血通注射液 [OR＝0.97，95% CI(0.03，1.91)]在ΜACE 發生率方面的差異具有統計學意義（P＜0.05），其余各干預措施之間的差異均無統計學意義（P＞0.05）。各干預措施的排序結果如圖6所示，圖中的數字百分比越大，表示干預措施降低ΜACE 發生率的效果越好。可以看出，降低ΜACE 發生率效果由高到低的排序為丹參酮注射液＞參附注射液＞苦碟子注射液＞銀杏達莫注射液＞丹參注射液＞疏血通注射液＞生脈注射液＞參麥注射液＞丹紅注射液＞血塞通注射液＞丹參川芎嗪注射液＞常規治療。

圖6 不同干預措施SUCRA 療效排序圖Fig.6 SUCRA efficacy ranking for incidence of MACE in different interventions

表3 不同干預措施MACE 發生率的網狀Meta 分析結果Table 3 Network Meta-analysis results of incidence of MACE in different interventions

2.5 心電圖ST 段回落率的網狀Meta 分析

2.5.1 納入研究證據關系 有9 項[11-12,14,32,35-39]研究的結局指標涉及到心電圖ST 段回落率，網狀Μeta 分析共涉及到常規治療、丹參酮注射液、參麥注射液、疏血通注射液、丹紅注射液、銀杏達莫注射液6 種干預措施。使用不同干預措施后心電圖ST段回落率的網狀關系如圖7所示。

圖7 不同干預措施心電圖ST 段回落率網狀關系Fig.7 Reticulated incidence of ECG ST-segment regression rate in different interventions

2.5.2 網狀Μeta 分析結果 結果顯示，雙臂研究間總體I2＝38.8%，異質性小，采用固定效應模型進行網狀Μeta 分析。由表4可見，與常規治療相比，常規治療聯合丹參酮注射液 [OR＝-2.11，95% CI(-3.70，-0.51)]、丹紅注射液 [OR＝-1.99，95% CI(-2.81，-1.17)]、疏血通注射液 [OR＝-0.53，95% CI(-0.96，-0.10)]均能顯著升高心電圖ST 段回落率（P＜0.05），其余注射劑聯合常規治療與單獨常規治療比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。在試驗組之間進行兩兩比較，疏血通注射液與丹紅注射液[OR＝-1.45，95% CI (-2.39，-0.52)]相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余各注射劑之間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。各干預措施的排序結果如圖8所示，圖中的數字百分比越大，表示心電圖ST 段回落率的越高。可以看出，心電圖ST段回落率由高到低的排序為丹紅注射液＞丹參酮注射液＞參麥注射液＞銀杏達莫注射液＞疏血通注射液＞常規治療。

圖8 不同干預措施SUCRA 療效排序圖Fig.8 SUCRA efficacy ranking chart for ECG ST-segment regression rate in different interventions

表4 不同干預措施心電圖回落率的網狀Meta 分析結果Table 4 Network Meta-analysis results of incidence of ECG ST-segment regression rate in different interventions

2.6 發表偏倚分析

以每個指標的效應量為橫坐標、標準誤為縱坐標，作比較-校正漏斗圖，見圖9。倒漏斗圖中不同顏色的點表示不同干預措施的直接比較，同一顏色點的個數表示研究中兩兩比較的個數。由結果可見，涉及無復流發生率、ΜACE 發生率、心電圖ST 段回落率的各散點都基本在倒漏斗圖范圍內，且圖形基本關于零位線對稱，說明存在發表偏倚或小樣本效應的可能性較小。

圖9 不同干預措施無復流發生率 (a)、MACE 發生率 (b) 和心電圖ST 段回落率 (c) 的比較-校正漏斗圖Fig.9 Comparison-adjusted funnel plot of incidence of NRP (a) and MACE (b) and ECG ST-segment regression rate (c) in different intervention strategies

2.7 亞組分析

由于納入文獻中中成藥注射液介入的時間差異較大，分為術前介入與術后介入，對無復流發生率是否有影響，故對無復流發生率進行亞組分析。結果顯示，無復流發生率的同質性較好，且在術前、術后的亞組中，試驗組與對照組之間的差異具有統計學意義。見圖10。

圖10 無復流發生率的亞組分析森林圖Fig.10 Forest plot of sub-group analysis of NRP

3 討論

PCI 術后無復流現象，是在行PCI 治療解除血管的機械栓塞后，冠脈微血管仍不能恢復正常血流，表現為心肌灌注不良、造影劑排空延遲等[42]。無復流現象在臨床較為常見，容易誘發惡性、心律失常、心源性休克、心力衰竭等，還可能增加患者住院死亡率，對患者的預后有很大的不良影響[43]。目前，無復流現象的發生機制尚未完全明確，可能的機制包括再灌注損傷、遠端微小血管栓塞、預先存在的微循環障礙、血管痙攣等，臨床目前對于無復流現象以預防為主[44-45]。

近年來的諸多臨床研究發現，中醫藥對于無復流的防治有較為顯著的效果[46]。中醫認為，瘀血是首要病因，PCI 術后由于氣虛、瘀血阻絡、心脈不通，氣血不能養心，則易出現心脈痹阻等現象，治法當以活血化瘀為主[47]。活血化瘀類中成藥注射液有行血、祛瘀、通絡、利脈等功效，可針對無復流的中醫病機發揮一定的療效[48]。從現代醫學的角度來看，疏血通、銀杏達莫、丹參酮等活血化瘀類中成藥注射液可抗血小板聚集、抑制炎癥反應、改善冠脈微循環，對無復流的防治有積極作用[49]。目前用于無復流預防的中成藥注射液種類繁多，何種注射液的效果最佳，是非常值得研究的問題。

本研究首次運用網狀Μeta 分析的方法，對臨床常用的11 種活血化瘀類中成藥注射劑預防PCI術后無復流現象的效果與安全性，進行了全面的比較。由研究結果可知，在無復流發生率方面，與常規治療相比，丹參川芎嗪注射液、丹參酮注射液、丹參注射液、丹紅注射液分別聯合常規治療均可顯

著降低無復流發生率；概率排序結果顯示，在降低無復流發生率方面，丹參酮注射液成為最佳干預措施的可能性最大。在ΜACE 發生率方面，與常規治療相比，丹參注射液、丹參酮注射液、參附注射液、疏血通注射液分別聯合常規治療均可顯著降低ΜACE 發生率；概率排序結果顯示，丹參酮注射液在降低ΜACE 發生率方面，成為最佳干預措施的可能性最大。在心電圖ST 段回落率方面，與常規治療相比，丹參酮注射液、丹紅注射液、疏血通注射液分別聯合常規治療能顯著升高心電圖ST 段回落率；概率排序結果顯示，丹紅注射液在提高心電圖ST 段回落率方面，效果最好的可能性最大。可見，活血化瘀類中成藥注射液在PCI 術后無復流的預防中可發揮較為顯著的作用，該結論與目前相關的RCT[8-41]相一致。由于目前尚未有與本研究主題相關的系統評價，故本研究的結論還需要未來更多臨床研究、系統評價等來進一步證實。

本研究尚存在一定的局限性：（1）在中成藥注射液對無復流作用相關的研究中，符合納入標準的英文文獻僅1 篇[41]，納入文獻大部分為中文文獻，可能存在選擇偏倚。（2）納入研究所涉及的中成藥注射液治療，在劑量、療程等方面有差異，可能對結論產生一定的影響。（3）由于納入文獻中對中成藥注射液安全性指標進行報道的文獻較少，本研究未能對中成藥注射液的安全性進行定量分析。（4）目前，在預防PCI 術后無復流的相關臨床研究中，尚缺乏不同中成藥注射液兩兩比較的RCT，故本研究未納入不同中成藥注射液兩兩直接比較的文獻，證據關系未能形成閉環。（5）在所有納入研究中，僅有You 等[41]研究的對照組使用了安慰劑，其余納入研究未考慮中成藥注射液的安慰劑效應，可能對結果的可靠性產生一定影響。故本研究的結論需要未來更多高質量、多中心、大樣本、安慰劑的RCT進行完善和驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突