脂質體吸入劑研究進展

趙海峰，沈曄茜

(1.南京佑羲醫藥科技有限公司，江蘇 南京 211166；2.江蘇經貿職業技術學院，江蘇 南京 211168)

與傳統藥物劑型不同，納米藥物技術是藥物制劑技術中比較熱門的一類新型技術。脂質體是指藥物(大分子、小分子、基因藥物、疫苗等)被包載于磷脂雙分子層內而形成的納米囊泡(磷脂組分包括天然磷脂、合成類磷脂、半合成磷脂、膽固醇等)，其改良創新成本低、效果好，獲得越來越多的創新型企業的重視。

1 脂質體藥物的研究方向

1.1 疫苗預防類藥物

脂質體納米粒是一種有效免疫佐劑，可以作為疫苗類藥物的高效率載體，與免疫佐劑協同給藥，增強機體的免疫反應。

1.2 常規化療藥物

首先，脂質體可以顯著減少化療過程中藥物引起的不良反應，因此被用來開發喜樹堿、阿霉素類衍生物、長春新堿衍生物等藥物。其次，根據靶細胞的差異性，可以將脂質體用于開發阿糖胞苷、伊立替康、鹽酸多柔比星、紫杉醇、柔紅霉素、長春新堿及麻醉藥物嗎啡、布比卡因等制劑。最后，抗真菌感染藥兩性霉素B等難溶性藥物也是一個不錯的研發方向，臨床收益較大。

1.3 基因、核酸生物藥物靶向載體

利用固體脂質納米粒載體進行基因治療，可以避免引發AAV類載體的異常基因毒性。

西方發達國家的脂質體市場數十年來逐步獲得穩定的發展，越來越多新型機制的脂質體(如溫度敏感、pH敏感、光敏感、主動靶向、葉酸介導、抗體介導、PEG隱形長效脂質體)獲得技術突破，部分產品已經順利實現商業化生產，在售品種市場份額也穩步增長。脂質體產品在全球高端制劑市場上有數百億美元的容量，其產品經濟效益具有較高性價比。

我國大力提倡藥物研發創新，提出2025年實現高端醫療健康制造產業全面升級的目標。基于獨特微觀形態、磷脂雙分子層構造可以有效靶向輸送多類藥物的特點，脂質體制劑具備主動和被動靶向的獨特釋藥機制。同時，較高的安全性和組織親和性，賦予人體緩釋或靶向的生物學特性。脂質體劑型具備顯著的載藥潛力、臨床價值和經濟價值，因此成為競爭日趨激烈的高端劑型領域。在人類健康面臨新型病毒、超級細菌、真菌感染威脅的今天，聯合開發脂質體和吸入劑，成為脂質體行業的研究熱點。

2 吸入用脂質體產品及其優勢

與口服或注射途徑給藥相比，吸入性替代方案更好地優化了藥物的PK過程，并允許更快地吸收、起效，從而更好地為患者服務。在過去幾十年中，吸入劑的開發和設計有了顯著改善和智能化進展。截至2020年，已有近20個脂質體產品獲FDA批準(部分已上市產品詳見表1)。某些產品對于脂質體吸入劑的開發具有的一定的借鑒意義。

表1 部分已上市脂質體產品

得益于智能吸入裝置、人工智能、微芯片等相關支撐產業的助力，創新型復雜吸入劑迎來繁榮發展時期。納米、微米脂質體吸入劑的臨床優勢主要表現為以下兩方面。其一，脂質體存在微觀結構復雜、穩定性差、藥物容易泄露、體內半衰期低于預期且差異較大等潛在隱患，技術壁壘較高，缺乏成熟的系列配套設備，生產周期較長，產業化較難實現，競爭尚未飽和。其二，吸入劑型可以有效避免發揮抗生素類的腎臟毒性、耳毒性、神經毒性等作用。相比之下，普通吸入劑則具有耐受性較差的劣勢。

我國于2012年出臺的“最嚴限抗令”及各類“限注”政策使得注射劑型抗細菌藥在使用上受到諸多限制。雖然抗生素注射劑市場出現了顯著的萎縮現象，但是“限注”“限抗”的產業政策推動企業轉型開發高端、復雜、創新劑型的抗生素藥物，一些改良劑型新藥取得積極進展。權威機構預測，包含抗生素類藥物在內的吸入劑市場份額可能將于2025年突破230億元。

目前，臨床常用吸入給藥的劑型包括定量吸入氣霧劑、吸入粉霧劑和吸入噴霧劑。吸入給藥起效比口服和皮下注射更迅速。用吸入給藥代替口服給藥可以避免藥物溶解性差、生物利用度低、消化道刺激性大、食物影響大等弊端。

可見，開發新型抗生素吸入劑(包括復方多聯吸入劑)，是一項適應臨床需求的新型課題。自從20世紀90年代兩性霉素B脂質體上市以來，美國已經有十幾個脂質體產品上市。然而，開發脂質體仿制藥ANDA的難度不低于開發一個全新的脂質體藥物的難度。2018年，Insmed公司ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂質體混懸液)的成功上市，作為復雜吸入制劑的里程碑式事件，給業界(尤其是納米制劑研發界)增添了信心。

2011—2017年，我國高端制劑脂質體市場規模增加了數十億元，年增長率超過22%，數據較為可喜。從近幾年的市場數據來看，我國脂質體藥品市場必將進一步繁榮。比如，在注射用脂質體市場，我國NMPA僅批準了注射用紫杉醇脂質體、注射用兩性霉素B脂質體、鹽酸表柔比星脂質體注射液3個品種，國外已經上市的其他品種具有很大的仿制空間，相關企業可以提升研發實力、完成產業轉型、增加收益。參考美國505B2改良型新藥的策略，高端制劑具有顯著的臨床優勢。用高端制劑做成脂質體可以賦予藥物低毒高效的優點，同時提高藥物的靶向性和緩釋性。通過國內外生物醫藥行業近幾年的并購案例發現，借助創新型的脂質體技術平臺自行開發衍生產品或者轉讓技術所獲得的經濟收益，有時候不少于開發一種全新的藥物所獲得的經濟收益。

脂質體的肺部給藥可以用于治療呼吸窘迫綜合征等肺部疾病。近年來，伴隨生物技術的發展，越來越多的大分子多肽和蛋白類藥物不斷出現。大分子蛋白類藥物存在三維結構復雜、半衰期短、穩定性差、容易被消化道內蛋白酶降解等弊端，局限于注射給藥。如何將這類大分子藥物通過脂質體或者其他脂質納米粒的修飾、改造、包裹、遞送，并結合特定配套的給藥裝置傳輸到肺部，進而通過肺泡吸收進入血液循環以達到局部或全身作用的目的，逐漸成為醫藥產業的研究熱點。

肺部給藥具有明顯的特點。一方面，吸收部位血流豐富、表面積大、膜通透性高，組織分泌的酶活性較低，且能避免肝臟的首過效應，因此適合多肽類、蛋白類藥物的傳輸。另一方面，人類呼吸道存在保護性的氣管纖毛清除機制，導致普通藥物停留時間短、易被清除，需要頻繁給藥(每天給藥多次)以維持療效，而脂質體劑型具有以下優點：(1)藥物被包裹于脂質體中，可以改變藥物的藥代動力學性質，同時延長藥物在治療部位組織的半衰期；(2)脂質體靶向于肺泡巨噬細胞，可以明顯提高蛋白類生物分子藥物的體內生物利用度，減少肺部給藥時毒性較大的藥物對正常組織細胞的刺激；(3)肺泡表面主要是天然磷脂成分，對脂質體納米粒而言具有良好的生物相容性；(4)由生物相容性脂質組成的脂質體也會被免疫系統識別和捕獲，因此通過親水性聚乙二醇化學修飾脂質體表面可以避免被免疫系統識別，從而達到延長脂質體在血液中滯留時間、延長藥物作用時間的改良目標。

脂質體在生物藥物、核酸、疫苗、化學藥物、中藥、化妝品、食品、獸藥等領域均具有一定的潛力。我國醫藥制造企業尚處于中低端產品制造轉型階段，對機理、種類繁多的脂質體劑型的開發不失為一條實現產業升級的重要技術路徑。

3 代表性吸入用脂質體產品

下面闡述的幾種不同釋藥機理的脂質體，可以開發成單方或者復方吸入脂質體，主要用于抗病毒、超級細菌、真菌感染等治療領域。

3.1 吸入用多肽脂質體

L-CSA-i脂質體是一種由德國BREATH公司開發的創新性環孢素A脂質體混懸吸入劑，適用于治療閉塞性細支氣管炎綜合征，已經獲得FDA和EMA孤兒藥資格認證。

孢素A是11個氨基酸組成的環狀肽，屬于免疫抑制劑，臨床常用于肝、腎以及心臟移植抗排異反應，其結構如圖1所示。

圖1 吸入用多肽脂質體結構

此多肽水溶性不佳、口服生物利用度不高、患者個體差異大，且在臨床使用時發現腎毒性、神經毒性、肝毒性等弊端。利用L-CsA-i脂質體技術則成功地將高濃度的環孢素A直接霧化輸送進肺部病變狹小氣道中。為了降低開發風險，本品配套使用德國PARI Pharma 制造的霧化氣霧輸送平臺“eFlow” 裝置給藥，提高了臨床試驗的成功率。

3.2 阿米卡星吸入用脂質體混懸液

2018年，美國Insmed公司潛心多年開發的ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂質體混懸液)獲FDA批準在北美上市。混懸型吸入制劑在業內被公認為高端、復雜制劑的代表。混懸型吸入制劑不僅存在極具挑戰性的混懸型處方問題，還存在與霧化吸入用裝置的匹配性、相容性等一系列問題，技術門檻較高。開發一個復雜吸入劑的難度、周期、成本，不亞于單純地開發一個高端脂質體產品。

正是基于以上原因，罕見大劑量抗菌、抗感染、抗病毒藥物的吸入劑上市。2018年，醫藥巨頭拜耳醫藥Bayer阿米卡星吸入劑(常規吸入劑，非吸入用脂質體劑型)由于III期臨床數據不佳，未達到預設終點，宣告失敗。得益于相關跨學科科技的發展和智能吸入用給藥裝置的助力，脂質體工業界在克服了重重障礙以后必將獲得突破性、跨越性的發展。

3.3 吸入用順鉑脂質體

恩康藥業科技(廣州)有限公司基于從美國引進的脂質體吸入劑核心技術，建立了脂質體吸入劑藥物研發平臺，開發了多種脂質體吸入劑新藥。首個脂質體順鉑吸入劑 (Inhaled Lipid Cisplatin，ILC) 已在美國完成肺癌臨床I期及骨肉瘤肺轉移臨床Ⅱ期試驗。結果表明：與靜脈給藥相比，ILC肺部靶向吸入給藥能更大幅度提升靶器官的藥物濃度，并更大幅度減少化療藥的全身暴露量和副作用。恩康藥業的開發策略和產品路徑具有一定的借鑒價值。

值得注意的是，吸入用脂質體領域面臨的困難依然不容小覷。除了硬件設備的匹配性問題外，脂質體自身固有的復雜性、不穩定性等問題也有待解決。目前，我國缺少該領域高層次研發人才，對于脂質體的研發尚處于起步階段。VYXEOS(阿糖胞苷+柔紅霉素復方)和Arikayce(阿米卡星)被FDA授予“突破性療法”資格，證明了脂質體的發展潛力。技術突破必將促進脂質體市場成長。進入成熟期的脂質體市場規模將顯著高于普通靜脈注射乳劑。