腹膜癌研究歷程及腹膜腫瘤學學科建設*

姬忠賀 安松林 李雁

腹膜癌（peritoneal carcinomatosis, PC）是指在腹膜上發生和（或）發展的一類惡性腫瘤，包括原發性和繼發性，前者的典型代表是原發性腹膜癌和惡性腹膜間皮瘤，后者的典型代表是各種腫瘤所形成的腹膜轉移癌，如來自胃腸道腫瘤和婦科腫瘤的腹膜轉移癌[1]。

腹膜腫瘤學是研究PC 發生和發展機制及綜合診治體系的學科，包括基礎病理機制研究、診治技術轉化研究、臨床應用研究、適宜技術推廣、藥物開發、人才培養、團隊建設和學科理論發展等。

1 腹膜腫瘤學基礎研究成果

1.1 腹膜癌發生和發展機制研究

PC 發生和發展有獨特的腫瘤生物學規律和特點，通常起源于腹腔游離癌細胞[2]的微轉移，根據腹腔游離癌細胞的兩個不同來源，形成了PC 發生和發展的腫瘤細胞定植學說[3]和腫瘤細胞包裹學說[4]（圖1）：1）腫瘤細胞定植學說：腫瘤侵襲的自然過程導致原發腫瘤細胞脫落，雖然不同來源的腹腔游離癌細胞在腹膜轉移的早期階段表現出多樣性，但在轉移過程中均經歷黏附、降解、遷移、血管生成和免疫逃逸等關鍵步驟，核心機制是癌細胞與腹膜表面特定結構乳斑的相互作用，形成有利于癌細胞在腹膜定植和增生的微環境；2）腫瘤細胞包裹學說：手術切除腫瘤過程中，由于手術操作導致癌細胞的醫源性擴散。在創傷腹膜表面，纖維蛋白包裹和創傷愈合過程中大量生長因子的刺激下，促進脫落的癌細胞快速增生形成腹膜轉移瘤。

圖1 腹膜癌發生發展的腫瘤細胞定植學說（左側）和包裹學說（右側）

1.2 腹膜癌認識理念的轉變

既往認為PC 與遠處轉移相同，是癌廣泛轉移的表現，不可治愈。基于“腹膜是一個器官”的認識，現在普遍認為PC 是一種區域性癌轉移，部分經選擇的病例，科學整合現有技術進行積極治療不但能夠有效控制病情進展，而且可能達到部分臨床治愈。在此理念的指導下，探索發展起來了一套整合治療新策略，核心是腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery, CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC），該技術體系的基本原理是通過CRS 切除肉眼可見的病灶，處理宏觀病變，達到組織學水平根治；通過HIPEC 清除腹、盆腔內微轉移癌和游離癌細胞，處理微觀病變，達到細胞學水平根治[1]。自20 世紀80年代以來，CRS+HIPEC 治療胃腸癌PC、卵巢癌PC 的臨床研究成果，進一步證實PC 是一種區域性癌轉移理念的正確性。

1.3 CRS 的理論基礎

CRS 是結合腹膜切除術和聯合臟器切除術的積極手術方法，用于處理宏觀病變。腹膜切除是治愈PC 最重要的核心技術，對于存在肉眼可見腫瘤的腹膜區域需行腹膜切除術，對于腹膜表面孤立的腫瘤結節，也可采用電燒灼氣化處理。當腫瘤侵及臟層腹膜時，常需聯合切除部分胃、小腸或結直腸，女性患者常需切除子宮、輸卵管和卵巢。

PC 尤其是黏液性癌所致PC，常分布于腸管固定于后腹膜的3 個特定區域。這些部位的臟層腹膜活動度小，易受PC 侵及[5]。盆腔受侵時，常侵及直腸和乙狀結腸，需剝離盆腔側壁腹膜、膀胱表面腹膜、道格拉斯窩，并切除部分直腸-乙狀結腸；回盲部受侵時，常侵及末段回腸及右半結腸，需行右半結腸聯合切除；胃竇部在幽門處固定于后腹膜，癌細胞通過文氏孔在幽門下間隙聚集，導致胃流出道梗阻，當小網膜和幽門下間隙的腫瘤融合時，為達到完全腫瘤細胞減滅，需行全胃切除術[6]。

腹膜切除術必須使用電外科設備[7]。腹膜切除過程中，高壓電外科設備在剝離面邊緣形成無腫瘤熱壞死區域，可最大化減滅腫瘤并減少出血。

單純廣泛腫瘤切除術不聯合腹腔化療，易造成腹、盆腔腹膜大量種植，并不能延長患者生存期，反而會產生更多損害。腫瘤進展會引起關鍵結構如輸尿管或膽總管梗阻，并進一步侵及盆壁及盆腔血管周圍組織結構。因此，當外科醫師嘗試對腹膜癌患者進行治療時，必須熟練掌握術中化療技術。

1.4 HIPEC 的理論基礎

HIPEC 清除腹、盆腔內微轉移癌和游離癌細胞以實現細胞學水平根治，其理論基礎如下[8]：1）藥代動力學優勢：因“腹膜-血漿屏障”而形成的腹腔內化療“高效低毒”的藥代動力學優勢；2）熱療效應：①在組織水平使癌組織內微血管阻塞，引起腫瘤組織缺血性壞死；②在細胞水平，破壞細胞自穩機制，激活溶酶體、破壞胞質和胞核，干擾能量代謝；③在分子水平，使癌細胞膜蛋白變性，干擾蛋白質、DNA 合成；3）協同作用：熱療與化療協同抗腫瘤在43℃時明顯增強；化療藥物的滲透深度可達5 mm，且熱療可提高腫瘤細胞對某些抗癌藥物的反應率；4）液體沖洗：大劑量液體持續循環灌注，對腹腔內游離癌細胞和微轉移灶起到機械沖刷作用，并將熱量與藥物均勻分布于整個腹、盆腔。常溫腹腔化療既無熱療效應，也無熱療加化療的協同效應。

2 腹膜癌的臨床研究成果

腹膜癌診治研究發展較快，經過40年的發展歷程，多項高級別循證醫學證據[9-19]深化了臨床腫瘤學認識（表1），推動了臨床實踐，形成了腹膜腫瘤學學科，其國際學術組織代表是腹膜表面腫瘤國際協作組聯盟（peritoneal surface oncology group international，PSOGI）。

表1 推動腹膜腫瘤學進展的10 項高級別循證醫學證據

2003年，荷蘭學者Verwaal 等[11]發表了腹膜腫瘤領域第一項隨機對照試驗（randomized control trial，RCT），至此腹膜癌臨床研究進入RCT 時代，在不同來源腹膜癌中，產生了多項高級別循證醫學證據。在結直腸癌腹膜癌治療方面，Verwaal 等[12]發現，CRS+HIPEC 組中位生存期可達22.2 個月，較對照組延長1年，該生存優勢在8年長期隨訪中仍然存在。Glehen 等[13]的研究重復了上述生存優勢，并發現對于實現完全CRS 者，中位生存期可達32.4 個月。Quénet 等[14]的研究再次擴大了生存優勢，CRS+HIPEC 組和對照組中位生存期均超過41 個月，研究強調了完全CRS 的重要性，但對HIPEC 的治療意義提出了質疑。在胃癌腹膜癌治療方面，Yang 等[9]的研究發現CRS+HIPEC 組中位生存期達11.0 個月，較對照組延長1 倍。Bonnet 等[10]的研究將CRS+HIPEC 組中位生存期延長至18.8 個月，5年生存率達10.8%。在卵巢癌腹膜癌治療方面，Spiliotis 等[15]的研究發現，CRS+HIPEC 治療復發性卵巢癌，中位生存期26.7 個月，較對照組延長1 倍。Van Driel 等[16]的研究發現，CRS+HIPEC 治療初治卵巢癌的中位生存期可達45.7個月，較對照組延長1年。在腹膜假黏液瘤治療方面，Chua 等[17]的研究發現，CRS+HIPEC 組中位生存期196 個月，10年生存率63%，15年生存率59%。在腹膜惡性間皮瘤治療方面，Feldman 等[18]的研究發現，CRS+HIPEC 組的中位生存期92 個月，中位無進展生存期17 個月。Yan 等[19]的研究發現CRS+HIPEC 組，中位生存期53 個月，3年生存率60%，5年生存率47%。

與國際腹膜腫瘤學發展的歷史相比，中國的腹膜腫瘤學發展道路更加曲折，可概括為歷史沉淀階段、艱難起步階段、蓬勃發展階段，現對國內十大代表性研究進行總結，國內學術組織代表為中國抗癌協會腹膜腫瘤專業委員會（Peritoneal Surface Oncology Branch of China Anti-Cancer Association），見表2[20-29]。

表2 中國腹膜轉移癌診療十大代表性研究

2001年，陳峻青等[20]研究應用胃癌根治術聯合高溫低滲腹腔灌注化療，將胃癌5年生存率較對照組提高12%。2001年，朱嶺等[21]研究發現，胃癌侵犯漿膜S期，淋巴結轉移N2 者，32%的患者手術時有盆腔腹膜隱匿性轉移。2003年，梁寒等[22]研究發展了腹腔內絲裂霉素緩釋化療技術，將胃癌5年生存率較對照組提高30%。2006年，朱正綱等[23]研究發現腹腔熱灌注化療可降低進展期胃癌腹膜復發率，并延長生存期，5年生存率較對照組提高13%。2008年，Li 等[24]研究發現，在腹膜癌動物模型中，腹腔熱灌注化療可使生存期延長28%，腹腔腫瘤負荷下降74%。基于動物模型研究結果，2009年，Yang 等[25]完成國內首個CRS+HIPEC 治療腹膜癌的Ⅰ期臨床研究，證實其安全性可接受。2009年，崔書中等[26]，研制出我國第1 臺精準腹腔熱灌注化療設備。2011年，萬德森等[27]總結了中國結直腸來源腹膜癌的臨床流行病學特點，發現首次手術時腹膜轉移占10%～15%，復發患者中腹膜轉移占40%～70%。2011年，李雁課題組[28]對CRS+HIPEC治療胃癌腹膜癌的轉移進行研究，并于2015年主持制定了國內首個腹膜癌診治專家共識[29]-細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識。

3 腹膜腫瘤學科的發展

腹膜腫瘤學是臨床腫瘤學實踐的結晶，是腫瘤學科發展歷史的必然。探索腹膜腫瘤學科的發展之路，必須明確臨床醫學的學科劃分及發展重點。

臨床醫學屬于一級學科，外科學和腫瘤學均為臨床醫學屬下的二級學科。腹膜腫瘤學隸屬于臨床腫瘤學，其核心科學問題是腹膜腫瘤發生、發展的基本規律，關鍵技術問題是腹膜腫瘤的綜合診治策略研究和技術體系構建。因此，腹膜腫瘤學是在外科學和腫瘤學基礎上發展出來的交叉學科，發展腹膜腫瘤學，必須有堅實的腫瘤學理論基礎和外科學實踐基礎，務必關注結構化的知識體系、關鍵診治技術方法和學科體系建設（圖2）。

圖2 腹膜腫瘤學科結構示意圖

3.1 腹膜腫瘤學結構化的知識體系

腹膜腫瘤學的結構化知識體系包括基礎腫瘤學、臨床腫瘤學和臨床外科學的基本知識。基礎腫瘤學方面，應當掌握腫瘤分子生物學、腫瘤細胞生物學和腫瘤病理學的系統知識，實驗腫瘤模型構建和基本研究方法，腫瘤學大數據研究。在臨床腫瘤學方面，應當掌握腫瘤綜合治療的理論，腫瘤化學治療的基本原理和藥理特點，腫瘤放療、熱療、靶向治療、免疫治療及中醫中藥治療的基本方法，腫瘤臨床流行病學研究，腫瘤臨床研究的原理、設計和實施。在臨床外科學方面，應當掌握基本外科的理論和各類手術的特點和要點，從器官系統外科向區域外科轉變的技術歷程。

3.2 腹膜腫瘤學的關鍵診治技術方法

隨著實踐的發展與進步，腹膜腫瘤學發展了一套有別于常規技術的關鍵診治技術方法。在診斷學方面，除了常規的臨床病史體檢和理化檢查外，還有一些特殊的檢驗學方法和影像學方法，突出特點是依靠一系列關鍵指標形成一個診斷組，用每個診斷組來表征腹膜癌的發生、發展的階段，對機體的影響，推薦相應的治療策略。這既是一個基于數據、經驗和證據的決策過程，也是一個多變量動態分析的智慧過程。在治療學方面，腹膜腫瘤學特別強調“以手術為主的整合治療”，堅持以腫瘤細胞減滅術為核心、腹腔熱灌注化療為必要補充的治療原則。在手術治療方面，要通過強化集訓培養醫師良好的手術技能，過硬的心理素質、堅強的身體毅力和優秀的團隊合作精神，實現從單純的器官外科到區域外科的轉變，實現從組織解剖到腹膜解剖的升級。

3.3 腹膜腫瘤學的學科體系建設

學科體系建設的重中之重是人才團隊，從后備生力軍發展成技術先鋒、學術骨干、學科帶頭人、領軍人才，盡管人才成長的道路漫長而艱辛，但人才成長的規律客觀而明確，那就是“長期的艱苦實踐，長期的深刻思考，長期的溝通協調”。在臨床實踐方面，模塊化手術專項訓練是可取之法；在學科思想建設方面，系統性工作總結是最好的方法；在溝通協調方面，多中心協同研究是最佳路徑。

學科體系建設的長遠之道是統籌兼顧，腹膜腫瘤學科的發展，是圍繞解決腹膜癌重大難題展開的時代攻關，這既是醫學問題，更是社會學問題，因此必須堅持把腹膜腫瘤學的發展結合到臨床醫學的發展中，將腹膜腫瘤學的進步融入到時代的進步中。因此，除了臨床診治問題之外，腹膜腫瘤學的護理問題，腹膜腫瘤學的人文問題，腹膜腫瘤學的社會問題，均屬于腹膜腫瘤學的研究范疇和關注領域。

3.4 腹膜腫瘤學的學術爭鳴

盡管腹膜腫瘤的理論認識和臨床實踐已取得階段性進展，但諸多領域仍需要深入研究和科學探索，包括：腹膜腫瘤發生、發展的分子機制，分子病理診斷，腹膜轉移的高危因素，CRS+HIPEC 的適應證，二次探查的意義，HIPEC 在此技術體系中的作用，HIPEC 維持治療和預防性治療的價值，HIPEC 藥物組成、劑量、溫度，雙向化療方案的優化，腹腔加壓氣溶膠化療、靶向藥物以及免疫治療的開發應用等。

4 結語

腹膜癌診治是臨床難點，逐漸成為臨床腫瘤學領域熱點問題，盡管探索出了以CRS+HIPEC 為核心的綜合診療技術體系，也取得了令人欣慰的成績，但征服腹膜癌之路漫長而艱辛。腹膜腫瘤研究者應聚焦腹膜癌核心理論問題，深入思考、協同合作，開展基礎研究、轉化研究、臨床研究，求真務實，豐富腹膜腫瘤學理論，推動實踐進步，實現PSOGI 提出的最終使命理想：在胃腸道惡性腫瘤和婦科惡性腫瘤的自然病史中，徹底消滅局部區域復發和腹膜轉移！