GP、TP及TPF誘導化療聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的安全性及近期療效分析

文洪永

鼻咽癌是我國最常見的頭頸部腫瘤之一，尤其高發于我國南方地區，年發病率為（30～80）/10 萬人[1],發病率雖高，但總體預后較好。隨著醫學技術的進步，尤其是調強放射治療(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)的發展與普及，使同步放化療方案成為局部晚期鼻咽癌患者的標準治療[2]，也使該病的局部控制率達到80%以上，而遠處轉移成為其治療失敗的主要原因[3，4]。有研究表明誘導化療可通過縮小原發腫瘤體積及早期根除微轉移而降低鼻咽癌遠處轉移風險[5]。2009年一項Ⅱ期隨機對照研究首次明確了誘導化療（TP 方案）聯合同步放化療比單獨同步放化療有更好的總生存[6]。隨后，國內大型隨機對照研究顯示，同步放化療前使用 3 周期改良的 TPF 或GP 方案誘導化療，可明顯提高局部晚期鼻咽癌患者的總生存、無遠處轉移生存及無瘤生存[7～9]。然而，局部晚期鼻咽癌最優的誘導化療方案尚未明確，本研究旨在比較GP、TP、TPF 誘導化療聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的安全性及近期療效，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料本研究回顧性分析2016年1月～2020年12月在我院接受治療且病理證實為鼻咽癌的76 例患者臨床資料。根據誘導化療方案分為TP 組（25 例）、TPF 組（30 例）和GP 組（21 例）。三組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 三組患者基線資料比較[n（%）]

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①患者均行鼻咽腫物活檢，診斷明確為鼻咽癌，臨床分期為Ⅲ～Ⅳa 期（參照AJCC分期第 8 版）；②年齡18～75 歲；③ECOG 評分≤2分；④白細胞≥4×109/L，血紅蛋白≥90g/L，血小板≥100×109/L；⑤谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶<1.5 倍正常值上限，肌酐清除率≥60ml/min。

1.2.2 排除標準 ①初診即有遠處轉移者；②既往有惡性腫瘤病史，或本次為雙原發腫瘤者；③孕婦或哺乳期者；④原發灶或淋巴結行手術治療者（活檢除外）。

1.3 治療方法

1.3.1 誘導化療 GP 方案：吉西他濱1 000mg/m2，d1、d8，順鉑25mg/m2，d1～3；TP 方案：多西他賽75mg/m2， d1，順鉑25mg/m2，d1～3；TPF 方案：多西他賽 60mg/m2， d1，順鉑20mg/m2，d1～3，氟尿嘧啶600mg/m2，d1～5。三種誘導化療均為3 周方案。誘導化療2～3 個療程后再行同步放化療，同步化療使用順鉑（80～100mg/m2） 2～3 個療程，每3 周重復，化療期間監測血常規及肝腎功能，必要時給予升高白細胞及血小板、護肝等對癥治療，出現不可耐受的不良反應時暫停治療。

1.3.2 放療 各組均在2～3 周期誘導化療結束后3周左右行放療。所有患者均采用仰臥位，含口塞，給予頭頸肩膜固定，定位CT 掃描范圍為頭頂至鎖骨頭下2cm，層距為3mm。處方劑量如下：腫瘤原發病灶(GTVnx)及陽性淋巴結(GTVnd)區域分別為69.75Gy 和66Gy，高危臨床靶區(CTV1)及低危臨床靶區（CTV2）分別為62Gy 和52.7Gy，放療1 次/d， 5 次/周，總共31 次，處方劑量要求及正常組織限量均依據QUANTEC 標準執行。

1.4 觀察指標治療期間定期復查三組患者的血象及生化指標等。放化療結束后1 個月分別復查血象、電子鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI 等相關檢查，分析三組患者近期療效及不良反應。近期療效參照實體瘤治療后評價標準（RECIST 1.1）[10]。完全緩解（CR）：所有靶病灶均消失；部分緩解（PR）：所有靶病灶長徑之和縮小≥30%；進展（PD）：所有靶病灶長徑之和增加≥20%或者出現新病灶；穩定（SD）：所有靶病灶長徑之和縮小<30%，或者增加<20%。有效率=（CR+PR）/總例數×100%。化療毒副反應參照常見不良反應事件評價標準 4.0（CTCAE 4.0）[11]，放療期間患者毒副反應參照RTOG 急性放射損傷分級標準[12]。

1.5 統計學方法采用SPSS 17.0 軟件行統計學分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組誘導化療患者近期療效比較三組患者近期療效比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 三組患者近期療效比較[n（%）]

2.2 三組誘導化療患者不良反應比較三組患者在治療期間均未出現致死性不良反應，GP 組白細胞減少發生率和中性粒細胞減少發生率均高于TP 組及TPF 組，但差異無統計學意義（P>0.05）；GP 組血小板減少發生率高于TP 組及TPF 組，差異有統計學意義（P<0.05）。TPF 組放射性口腔粘膜炎發生率高于TP 組及GP 組，但與GP 組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。TP 組胃腸道反應發生率與TPF 組相當，但高于GP 組，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 三組患者不良反應比較[n（%）]

3 討論

化療對鼻咽癌治療有效，對于局部晚期患者，在IMRI 基礎上行同步化療可以明顯改善預后，但是目前最佳的放化療結合模式尚不清楚，誘導化療又名新輔助化療，因化療在放療之前，有以下優勢：①能快速降低腫瘤負荷，明顯改善臨床癥狀，腫瘤的縮小對放療計劃的制定及正常組織的保護更有利，達到“以時間換空間”的效果；②放療前腫瘤組織血供良好，藥物在腫瘤組織中有效濃度更高，效果更好；③可直接殺滅微小轉移腫瘤；④患者還未接受其他抗癌治療，依從性和耐受性較好。一項Meta 分析結果顯示[13]，納入研究的4 223 例鼻咽癌患者，與單獨同步放化療患者相比，做了誘導化療的患者總生存（P=0.006）、無進展生存（P=0.006）均有明顯提高。另有Ⅱ期臨床研究也得出同樣結論[6，14，15]，鼻咽癌患者能從高強度的化療方案中得到更好的疾病控制效果及更高的總生存。2016年一項Ⅲ期前瞻性研究得出結論[7]，同期放化療前使用 3 周期改良的 TPF 方案誘導化療，明顯降低了治療失敗率（P=0.034），顯著提高了總生存率（P=0.029），這一研究也使局部晚期鼻咽癌的誘導化療成為研究熱點。

對于復發轉移鼻咽癌，一項Ⅲ期隨機對照研究顯示[16]，GP 方案的無進展生存（中位時間，7.0月vs 5.6月，P<0.001）和總生存（中位時間，29.1月vs 20.9月，P=0.0025）明顯好于PF 方案。另一項前瞻性、多中心、大樣本的Ⅲ期臨床研究顯示[9]，GP 誘導化療較標準治療可明顯改善局部晚期鼻咽癌的3年無瘤生存率（85.3% vs 76.5%，P=0.001）和總生存率（94.6% vs 90.3%，HR=0.43）。在GP 誘導化療不良反應方面，有研究認為[17]，該方案的主要毒副作用為骨髓毒性，其中血小板下降最為多見，血小板輕微下降一般觀察即可，化療完成后可上升至正常，但若出現4 級血小板下降，特別是有出血傾向患者，則要靜脈補充血小板。另一個常見的不良反應為中性粒細胞下降，但給予升白藥物處理后均有升高。在TPF 誘導化療不良反應方面，Zhu 等[18]研究認為，TPF 方案有更嚴重的白細胞及中性粒細胞下降情況，3～4 級的放射性口腔粘膜炎發生者更多，而GP 方案血小板下降發生率更高。本研究同樣顯示，GP 組比TP 及TPF 組有更高的3～4 級血小板減少發生率，而TPF 組較GP 組有更高的3～4 級放射性口腔粘膜炎發生率，但這些不良反應經過治療后都有好轉，無因急性毒副反應而出現死亡的病例，均在患者可耐受范圍內。對于總生存，Zhu 等[18]研究表明，TPF 組與GP 組療效相當。Zhao 等[19]研究表明，GP 方案誘導化療總生存明顯優于TP 誘導化療。本研究顯示三組近期療效相當，但本研究為回顧性研究，因樣本量相對偏小，會存在一定的選擇偏倚，所以對結果可能也有不同程度的影響。

綜上所述，GP、TP、TPF 誘導化療聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌均有效，相關不良反應可耐受，三組方案近期療效相當，GP 方案更易出現3～4 級血小板減少，TPF 方案更易出現3～4 級放射性口腔粘膜炎。