尼可地爾聯合單硝酸異山梨酯對冠心病合并糖尿病經皮冠狀動脈介入術后患者的影響

張羽松 杜召麗 高永紅 王學勝 雷和生

作者單位：1 銅仁市人民醫院心血管內科；2 電生理室，貴州 銅仁 554300

3 北京航天總醫院干部醫療科，北京 100076

根據《中國心血管病報告2018》，冠心病發病率及死亡率逐年上升，已成為重大的公共衛生問題[1]。冠心病最有效的治療方法是經皮冠狀動脈介入治療(PCI)。PCI 是一種微創手術、能盡快恢復，具有良好的治療效果，PCI 目的是使缺血心肌盡快恢復有效血液供應，使受損的心臟功能得到最大限度恢復。多數冠心病患者合并糖尿病，且該類患者的冠狀動脈通常存在多支血管彌漫性病變、小血管病變及微循環障礙[2]。但采用PCI 往往只能對部分血管治療，尤其無法處理小血管病變及微循環障礙，故PCI 術后仍有接近50%的患者出現心絞痛[3]。治療冠心病心絞痛的基礎藥物為硝酸酯類藥物，但其主要擴張冠狀動脈的中小動脈，不能有效擴張微循環血管、且存在“耐藥性”。在臨床實踐中針對冠心病合并糖尿病患者發作心絞痛時，硝酸酯類藥物往往不能有效緩解癥狀。尼可地爾治療心絞痛的機理有兩方面[4]：一方面其化合物由硝酸基構成，發揮與硝酸酯類藥物類似作用；另一方面其以煙酰胺為基本骨架，具有類煙酰胺作用。有研究表明[5]，尼可地爾除了能有效緩解心絞痛，同時還能使冠心病患者的心血管事件發生率顯著降低，降低死亡率，改善預后。本研究旨在對比觀察尼可地爾聯合單硝酸異山梨酯對冠心病合并糖尿病PCI 術后患者的療效及不良反應。

1 材料與方法

1.1 研究對象連續選取2019年1月～2020年10月在我院心內科就診的冠心病合并2型糖尿病患者，均接受PCI 治療。排除標準：①合并NYHA Ⅲ級及以上心力衰竭；②合并需要藥物控制的心律失常；③合并惡性腫瘤；④合并需要治療的其他嚴重系統疾病。按照隨機數字表法分為單藥組（單硝酸異山梨酯組）和聯合用藥組（尼可地爾聯合單硝酸異山梨酯），患者均簽署知情同意書。本研究通過醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法兩組患者均給予常規冠心病二級預防藥物及降糖藥物治療，包括抗血小板聚集、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β 受體阻滯劑、胰島素和（或）口服降糖藥等。單藥組：加用單硝酸異山梨酯緩釋片（每次40mg，每日1 次）；聯合用藥組：同時加用單硝酸異山梨酯緩釋片（每次40mg，每日1 次）和尼可地爾（每次5mg，每日3 次）。

1.3 觀察指標分別記錄兩組患者治療前一般情況及冠心病相關影響因素（包括性別、年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、體質指數、吸煙、血壓、血脂及血管病變程度情況）；治療4 周后記錄期間心絞痛發作情況、心電圖缺血程度改變情況，頭痛、低血壓及胃腸道反應發生情況。心絞痛療效評價分為：①無效：心絞痛發作加重或無變化；②有效：心絞痛發作頻率或持續時間減少超過50%；③顯效：無心絞痛發作或發作次數減少超過80%。總有效率=顯效率+有效率。心電圖療效評價分為：①無效：ST-T改變較前加重或無變化；②有效：靜息下ST 段回升0.10 mV 以上，仍未恢復正常；③顯效：靜息下ST 段回升恢復正常。

1.4 統計學方法應用SPSS 統計學軟件(version 13.0;SPSS Inc,Chicago,Illinois,美國)進行數據分析。計量資料用±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分率表示，兩組間比較用χ2檢驗；所有檢驗均為雙向檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 冠心病危險因素及冠脈病變情況比較共入選180 例患者，每組90 例。兩組患者的冠心病危險因素及冠狀動脈病變程度差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者冠心病危險因素及冠脈病變情況比較

2.2 心絞痛緩解情況比較聯合用藥組的治療總有效率明顯高于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者心絞痛療效比較（例）

2.3 心電圖缺血程度改善情況比較聯合用藥組的心電圖缺血程度改善總有效率顯著高于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者心電圖缺血程度改善情況對比（例）

2.4 不良反應發生情況比較聯合用藥組的不良反應發生率高于單藥組，但兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較（例）

3 討論

冠心病患者在行PCI 治療后，仍有許多患者發作心絞痛。心絞痛一般是由勞累、情緒激動、飽餐、寒冷等因素誘發，直接病因是心肌供血出現絕對或相對不足，若不能盡快有效緩解心絞痛，有可能出現心肌梗死、心力衰竭等嚴重并發癥，甚至出現室顫、猝死等嚴重不良后果[6]。研究表明，冠心病與糖尿病常常合并存在，認為糖尿病是導致冠心病的主要原因之一，發生機制可能為高糖毒性、炎癥反應及氧化應激等使血管內皮功能受損，進而促使血管壁重構，最終造成這類患者常常為多支冠脈血管彌漫性病變及微循環障礙[2]。針對多支冠脈病變處理，按原則應優先選擇冠狀動脈搭橋手術（CABG），但隨著 PCI 技術的成熟與發展，且由于CABG 存在創傷大、費用高、技術要求較高等不利因素，近年來越來越多的患者選擇了PCI 治療，甚至明顯超過接受CABG 治療的患者。多支血管彌漫性病變的冠心病患者，絕大多數只能接受部分血運重建，無法行完全血運重建[7]。因此冠心病合并糖尿病患者PCI 術后仍常常發生心絞痛。

冠心病PCI 術后患者發作心絞痛，主要以藥物治療為主，目前硝酸酯類是治療的主要藥物。硝酸酯類藥物主要通過釋放NO 使冠狀動脈舒張而治療心絞痛，但由于NO 釋放存在時效性而產生耐藥性，因擴張顱內血管導致頭痛等副作用，其臨床治療效果不理想[8]。尼可地爾是ATP 敏感鉀離子通道開放劑，使鉀離子內流造成細胞超級化，抑制細胞鈣離子內流，使微、小冠脈擴張，緩解冠脈痙攣及改善微循環障礙；尼可地爾還具有類硝酸酯類藥物作用，通過鳥苷酸環化酶激活使細胞內cGMP 增加，從而舒張血管平滑肌，最終導致中、大冠脈及靜脈系統擴張[9]；此外，尼可地爾還有預防及降低再灌注損傷作用，認為與發揮抑制血小板聚集、改善缺血或壞死區域微循環相關[10]。因此，尼可地爾能通過多種機制使冠狀動脈舒張，包括對大、中、小、微血管及靜脈系統均有擴張作用[11]。理論上，尼可地爾對心絞痛療效應優于單硝酸異山梨酯[12]。尼可地爾藥物在研發上市后得到了國內外指南的推薦；早在2006年歐洲心臟病協會發表的穩定型心絞痛的治療指南中，推薦尼可地爾應用于穩定型心絞痛的治療，認為可以使穩定型心絞痛患者的心血管事件發生率降低[13]；次年我國穩定型心絞痛指南更新，也將尼可地爾作為Ic 類推薦[14]。

本研究證實，冠心病合并糖尿病患者冠脈病變多數為多支冠狀動脈病變，與其他研究結論一致；在排除冠狀動脈粥樣硬化危險因素（包括性別、年齡、血糖、體質指數、血脂、吸煙）及血管病變嚴重程度等相關影響因素后，尼可地爾聯合單硝酸異山梨酯治療，在心絞痛緩解有效率、心電圖缺血性改善方面均優于單硝酸異山梨酯單藥治療（P<0.05）；且不增加頭痛、低血壓、胃腸道反應等不良反應發生率（P>0.05）。曾經在糖尿病患者中使用尼可地爾存在爭議，尼可地爾是ATP 敏感的鉀離子通道開放劑，臨床上一線降糖藥物中的磺脲類降糖藥存在與之相反的作用機制，該類藥物能夠通過抑制ATP 敏感的鉀通道開放使胰島素釋放增加，從而降低血糖。但進一步研究證實，ATP 敏感性鉀通道由多個亞型構成，胰腺中主要為SUR1 亞型，血管平滑肌中主要為SUR2B 亞型。因此研究表明，尼可地爾應用于糖尿病患者不會升高血糖水平[15]。多項臨床研究也證實，尼可地爾可顯著降低冠心病PCI 術后患者的心血管事件和死亡率，改善遠期預后[16，17]。

綜上所述，尼可地爾能有效緩解心絞痛、減少心肌缺血，不增加不良反應、不影響血糖，且能降低心血管事件發生和死亡率，可廣泛應用于冠心病合并糖尿病PCI 術后患者。由于本研究周期短、樣本量較少、為單中心研究，需繼續隨訪、增加樣本量，以進一步研究。