曲克蘆丁片制備工藝研究

郝娟娟 楊斯斯 王倩穎 李 哲 王 嬌 李 菲

神威藥業(yè)集團有限公司，河北 石家莊 051430

曲克蘆丁片為中國藥典收載品種，是臨床治療心腦血管疾病的基本藥物，又名維腦路通片。曲克蘆丁能抑制紅細胞和血小板的凝聚，防止血栓形成，疏通血管，改善微循環(huán)，促進新血管生成以增進側支循環(huán)，增加血中氧的含量，主要用于閉塞綜合征、血栓性靜脈炎、毛細血管出血等。本品原料為曲克蘆丁，是蘆丁經(jīng)羥乙基化的半合成產(chǎn)物，是以三羥乙基蘆丁為主，同時含有單羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁和四羥乙基蘆丁等組分的多組分混合物，是臨床治療心腦血管疾病的基本藥物。曲克蘆丁為黃色或黃綠色粉末，無臭，有引濕性，在水中易溶[1-3]。本實驗主要利用正交實驗設計的方法，從粘合劑的選擇和加入方式以及包衣參數(shù)的優(yōu)化篩選來確定本品的制備工藝。現(xiàn)將研究過程報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 YLK-160B搖擺式制粒機(寶雞建華機械廠)、SMG-75濕法混合制粒機(重慶精工制藥機械有限責任公司)、PG34壓片機(北京航空制造工程研究所)、BG75F包衣機(北京航空制造工程研究所)、FT-2000脆碎度檢測儀(天大天發(fā)科技有限公司) 。

1.2 試藥 曲克蘆丁 (四川協(xié)力制藥有限公司 批號：C002L170406)、玉米淀粉(濰坊盛泰藥業(yè)有限公司)、硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)、95%乙醇(湖南爾康制藥股份有限公司)、胃溶型薄膜包衣預混劑(北京英茂藥業(yè)有限公司)、吐溫80(南京威爾藥業(yè)股份有限公司)。

2 實驗與結果

2.1 曲克蘆丁片制備工藝 本品采用濕法制粒工藝路線制備。經(jīng)查閱文獻可知[4]，本品中使用吐溫-80做為崩解劑，可以顯著降低片芯表面張力，使水有效的接觸到片芯，從而縮短崩解時間，所以本次試驗采用吐溫-80作為崩解劑。工藝過程：雙人復核稱取處方量的曲克蘆丁、玉米淀粉、吐溫80，將吐溫80和適量乙醇混合后加入玉米淀粉中攪拌均勻，再將原輔料采用等量遞增的方式進行干混攪拌均勻，加入適宜濃度的乙醇溶液作為粘合劑，制成適宜軟材，制粒、干燥、整粒、加入適量硬脂酸鎂后壓片、包衣，即得。

2.2 制粒工藝條件優(yōu)化 由于曲克蘆丁遇水粘性較強，制粒難度大，而且制粒工序對于片芯的質量控制尤為重要[5-6]，所以對制粒的影響因素進行正交試驗，以休止角及崩解時限為評價指標，以期得到可以滿足本品工藝要求的顆粒。

2.2.1 考察指標評價標準

2.2.1.1 休止角測定方法 將漏斗固定于水平放置的坐標紙上的適宜高度，使漏斗下口距坐標紙的距離為H，小心將粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸漏斗的出口為止，圓柱的半徑可由坐標紙測出。如果形成的高為H，底部的半徑為γ，則tanθ=H/γ (θ即為休止角)。一般認為θ≤30°時流動性好，θ≤40°時可以滿足生產(chǎn)過程中的流動性需求。評價標準：休止角評價分數(shù)=1-(休止角-35°)/35°

2.2.1.2 崩解時限檢查方法[1]制得顆粒壓成片芯，取本品6片依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0921檢查。本項目為中間控制檢查項，所以規(guī)定片芯崩解時間超過20 min即定為不符合要求，評價標準為：崩解時限評價分數(shù)=1- (崩解時間-20)/20。

2.2.1.3 綜合評價指標X 制粒的主要目的為顆粒的流動性需要滿足生產(chǎn)需求，所以將流動性占比定為60%，崩解時限占比定為40%。

X=休止角評價分數(shù)×60%+崩解時限評價分數(shù)×40%

2.2.2 正交試驗 影響本品制粒工藝的主要因素有粘合劑的濃度、粘合劑的加入方式、濕混攪拌時間、制粒目數(shù)等。本研究采用L9(34)正交表進行試驗，選擇粘合劑的濃度(A)、粘合劑的加入方式(B)、濕混攪拌時間(C)、制粒目數(shù)(D)為考察的4個因素，以休止角、崩解時限、為評價指標，優(yōu)化制粒工藝。因素與水平表見表1，正交試驗設計與結果見表2，方差分析結果見表3，休止角效應曲線圖如圖1所示，崩解時限效應曲線圖如圖2所示，綜合評價指標X效應曲線圖如圖3所示。

表1 影響顆粒性狀的因素與水平

表2 制粒過程正交試驗設計與結果

續(xù)表2

表3 制粒過程的方差分析結果

圖1 休止角效應曲線圖 圖2 崩解時限效應曲線圖 圖3 綜合評價指標效應曲線圖

2.2.3 正交試驗結果分析 在設計的因素水平范圍內，從方差分析結果可以直觀看出，各因素對結果的影響順序為A >B>C>D；其中，粘合劑的濃度(A)及粘合劑的加入方式(B)具有極顯著的影響，而濕混攪拌時間(C)制粒目數(shù)(D)對制粒工藝效果影響不顯著。從上表可以看出最優(yōu)組合為：粘合劑的濃度選擇先加入95%乙醇在加入85%乙醇；粘合劑的加入方式選擇噴入；濕混攪拌時間選擇20分鐘；篩網(wǎng)目數(shù)選擇16目。

2.2.4 放大批量工藝驗證 根據(jù)上述試驗得出的參數(shù)進行3批工藝驗證，批量為50萬片/批。制備過程中，制粒過程進行順利，制得的顆粒休止角分別為30°、31°、30°，顆粒流動性良好，崩解時限分別為14 min、12 min、15 min，滿足產(chǎn)品的中控項目要求，證明優(yōu)化后的工藝條件可行。

2.3 曲克蘆丁片包衣工藝研究 曲克蘆丁片原為糖衣片，糖衣片存在包衣工序多、增重多、生產(chǎn)周期長、穩(wěn)定性差等諸多缺點，同時，經(jīng)過查閱文獻發(fā)現(xiàn)[3]，包薄膜衣的曲克蘆丁片在不同溶出介質中的溶出度及溶出均一性均顯著優(yōu)于其糖衣片，故為了提升本品質量，現(xiàn)擬進行薄膜包衣優(yōu)化試驗。由于薄膜衣片對片芯質量、包衣參數(shù)及包衣操作要求有良好的匹配性，現(xiàn)對包衣過程中的關鍵參數(shù)進行優(yōu)化，以期得到合適的包衣參數(shù)以及合格的成品。

包衣工藝：取適量片芯置于包衣鍋內，將胃溶型薄膜包衣勻混劑配成適宜濃度的包衣液，設定相關包衣參數(shù)，進行包衣，包衣理論增重為4%。現(xiàn)以包衣成品率為指標對包衣工序參數(shù)進行優(yōu)化。

2.3.1 考察指標評價標準 包衣成品率計算方法：包衣成品率(%)=包衣合格品量/片芯總量×100%。

2.3.2 正交試驗 影響包衣工序的主要因素有霧化壓力、片床溫度、片芯脆碎度、包衣鍋轉速等[7-10]。本研究采用L9(34)正交表進行試驗，選擇霧化壓力(A)、片床溫度(B)、片芯脆碎度(C)、包衣鍋轉速(D)為考察的4個因素，以包衣成品率為評價指標，確定包衣工藝參數(shù)。因素與水平表見表4，正交試驗設計與結果見表5，方差分析結果見表6，包衣成品率效應曲線圖如圖4所示。

表4 影響包衣工序的因素與水平

表5 包衣過程正交試驗設計與結果

表6 包衣過程的方差分析結果

圖4 包衣成品率效應曲線圖

2.3.3 正交試驗結果分析 由表6方差分析結果可以看出，各因素對包衣成品率影響大小順序為C > B > D> A；其中片芯脆碎度(C)片床溫度(B)具有極顯著的影響，而霧化壓力(A)包衣轉速(D)對包衣工藝影響不顯著。綜合考慮確定最優(yōu)組合為：片芯脆碎度0.1%～0.3%；霧化壓力0.4～0.5 Mpa；片床溫度46～50 ℃；包衣轉速6轉/min。

2.3.4 放大批量工藝驗證 根據(jù)上述試驗得出的包衣參數(shù)進行3批工藝驗證，批量為50萬片/批。包衣結束后檢查包衣成品率分別為97.56%、98.34%、97.72%，平均值為 97.87%， RSD為0.5%，工藝重現(xiàn)性良好。對三批成品按照《中國藥典》 2015年版二部中該品種標準進行全項檢驗，檢驗結果均符合相關規(guī)定。證明優(yōu)化后的參數(shù)條件穩(wěn)定可靠，工藝可行。薄膜包衣技術現(xiàn)已廣泛應用制藥業(yè)，生產(chǎn)工藝成熟，此次試驗證明上述包衣參數(shù)可用于大生產(chǎn)。

曲克蘆丁薄膜包衣片與糖衣片對比圖如圖5所示。

a.糖衣片樣片；b.薄膜包衣片樣片

3 討論

根據(jù)制粒優(yōu)化過程的正交試驗結果可以發(fā)現(xiàn)：制粒時，先將適量的95%乙醇噴入混合均勻的原輔料中進行初步預混，可有效降低物料的粘度，再噴入85%乙醇攪拌時，可以將原輔料制成較為均勻的軟材且制粒過程順利。

根據(jù)包衣工藝的優(yōu)化試驗結果可以看出，片芯的脆碎度以及片床溫度對于包衣成品率有顯著影響，在包衣過程中應該嚴格控制。

由上述試驗結果可以看出，采用薄膜包衣技術，大大縮短了生產(chǎn)周期，片子增重明顯減少，同時對片芯的崩解無不利影響，生產(chǎn)過程和物料均可以達到標準化，也可提高患者的順應性。曲克蘆丁片的薄膜包衣片片面性狀良好，各檢測指標符合藥典要求，達到了預期的試驗目的，但本次試驗未對包衣成品的穩(wěn)定性試驗進行考察，后續(xù)工作將開展曲克蘆丁薄膜衣片與糖衣片的穩(wěn)定性比對試驗。