正清風痛寧聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的Meta分析

陳宏道 謝師旅 丁一帆 冷文飛 蔣曉鳳*

1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410000；2.重慶市墊江縣中醫院，重慶 墊江 408300

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以對稱性多關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，以關節滑膜慢性炎癥、關節的進行性破壞為特征[1]。世界上有0.5%～1%的成年人患有RA[2]，中國大陸地區的發病率為0.42%，患病總人數達500萬[3]。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是歐洲抗風濕病聯盟2019年版RA用藥建議里首選的治療藥物[4]，根據該指南，如無明顯禁忌證，RA初始治療藥物應包括MTX，但是MTX存在起效時間長、不良反應發生率較高等缺陷[5]。

正清風痛寧是《類風濕關節炎病證結合診療指南》推薦的中成藥[6]，青藤堿是其主要成分，具有消炎、止痛、免疫抑制等作用。目前，臨床廣泛應用正清風痛寧聯合MTX治療RA，前期循證研究[7-8]顯示，單用正清風痛寧或配合西藥治療RA具有良好療效,可明顯改善血沉、降低西藥不良反應的發生率。本研究運用Meta分析的方法系統評價正清風痛寧聯合MTA治療RA的安全性和有效性，為臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過中國知網、維普、萬方、SinoMed以及PubMed外文數據庫檢索從建庫到2020年9月的文獻。

1.1.1 中文數據庫檢索策略 ①“正清風痛寧”;②“聯合”或“配合”或“結合”; ③“甲氨蝶呤”;④“類風濕關節炎”或“尪痹”或“類風濕性關節炎”;⑤包括①②③④, 主題詞與自由詞組合。

1.1.2 英文數據庫檢索策略 ①“Zhengqingfengtongning”;②“Combination therapy”or“Combined with”or“Combine”;③“Methotrexate”; ④“Rheumatoid arthritis”;⑤包括①②③④, 組內用“OR”連接, 組間用“AND”連接。

1.2 文獻入組標準

1.2.1 納入標準 ①納入文獻采用1987年美國風濕病學會關于RA的診斷標準[9]；②研究方法為RCT的文獻；③干預措施: 對照組用MTX治療；試驗組在對照組基礎上加用正清風痛寧；兩組可聯用葉酸片。

1.2.2 排除標準 ①發表重復、動物研究和綜述類文獻；②對照組、試驗組例數均<30例；③不符合RCT；④試驗組中聯合其他改善病情藥或雷公藤制劑等中成藥。

1.3 文獻篩選與質量評價 由2位研究人員依照標準對檢索的文獻進行獨立篩選，意見不一致時通過討論或由第3方協助裁定，并決定最終納入文獻。文獻質量按照Cochrane風險評價表評價。

1.4 統計學方法 通過RevMan5.3軟件進行Meta分析：當納入的各研究間具有同質性時(即P>0.1或I2≤50%)，采用固定效應模型；當研究結果間具有異質性時(即P<0.1或I2>50%)，選用隨機效應模型。分類變量采用比值比(OR)，連續性變量采用均方差(MD)，用95%CI表示各效應量。用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索出相關文獻385篇，按照標準最終納入15個RCT[10-21]。文獻篩選流程及結果如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 納入的12篇文獻總病例數1097例，其中試驗組578例，對照組519例。其基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 文獻質量應用Cochrane風險評價表評價。隨機化方法：1篇采用隨機數字表法[19]，其余11篇僅提及隨機但未介紹具體方法；分配隱藏、盲法、選擇性報告、其他偏倚：12篇均未提及；結果數據不完整：12篇均完整報道了研究結果。質量評價顯示納入的研究質量較低。如圖2、圖3所示。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 納入文獻12篇，1097個研究對象，合并分析總異質性較小(P=0.13，I2=33%)，故分析用固定效應模型，結果顯示：試驗組治療RA能明顯提高臨床有效率(OR=2.82，95%CI[1.94，4.09]，P<0.00001)，差異有統計學意義。如圖 4所示。

圖4 臨床有效率的Meta分析圖

2.4.2 晨僵時間 納入8篇文獻，763個研究對象，合并分析顯示存在異質性(P<0.00001，I2=95%)，故分析用隨機效應模型，結果顯示：試驗組治療RA能明顯降低晨僵時間(MD=-16.03，95%CI[-30.50，-1.56]，P=0.03)，差異有統計學意義。如圖 5所示。

圖5 晨僵時間的Meta分析圖

2.4.3 平均握力 納入6篇文獻，505個研究對象。合并分析顯示存在異質性(P<0.00001，I2=98%)，故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA不能明顯增強平均握力(MD=-2.39，95%CI[-10.90，6.11]，P=0.58)，差異無統計學意義。如圖 6所示。

圖6 平均握力的Meta分析圖

2.4.4 關節壓痛數 納入7篇文獻，577個研究對象。合并分析顯示存在異質性(P<0.00001，I2=94%)，故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA不能減少關節壓痛數(MD=-1.38，95%CI[-3.18，0.41]，P=0.13)，差異無統計學意義。如圖 7所示。

圖7 關節壓痛數的Meta分析圖

2.4.5 關節腫脹數 納入8篇文獻，763個研究對象。合并分析顯示存在異質性(P<0.00001，I2=96%)，故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA不能減少關節腫脹數(MD=-1.26，95%CI[-2.68，0.16]，P=0.08)，差異無統計學意義。如圖 8所示。

圖8 關節腫脹數的Meta分析圖

2.4.6 血沉 納入10篇文獻，959個研究對象。合并分析顯示存在異質性(P<0.00001，I2=88%)，故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA能降低血沉(MD=-7.7，95%CI[-11.89，-3.50]，P=0.0003)，差異有統計學意義。如圖 9所示。

圖9 血沉的Meta分析圖

2.4.7 類風濕因子 納入9篇文獻，887個研究對象。合并分析顯示存在異質性(P<0.00001，I2=86%)，故分析用隨機效應模型。結果顯示：試驗組治療RA能降低類風濕因子(MD=-11.99，95%CI[-18.21，-5.77]，P=0.0002)，差異有統計學意義。如圖 10所示。

圖10 類風濕因子的Meta分析圖

2.4.8 不良反應 納入9篇文獻，888個研究對象。合并分析顯示各組之間異質性較小(P=0.50，I2=0%)，故分析用固定效應模型。結果顯示：試驗組治療RA能減少不良反應(MD=0.55，95%CI[0.38，0.78]，P=0.001)，差異有統計學意義。如圖 11所示。

圖11 不良反應的Meta分析圖

2.5 發表偏倚分析 應用Revman5.3對納入文獻通過繪制漏斗圖進行偏倚風險評估。以臨床有效率為評價指標，結果表明漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。如圖12所示。

圖12 臨床有效率的漏斗圖

3 討論

RA是一種自身免疫性疾病，中醫屬“尪痹”范疇，發病率高且有一定的致殘率，發病機制尚未完全明確，目前認為免疫紊亂可能是其發病機制[22]。當前對RA尚無根治方法，屬于臨床難治性疾病之一，臨床主要有西醫治療和中醫治療兩種方法，西醫治療常用非甾體類抗炎藥、抗風濕藥、糖皮質激素、小分子靶向藥、生物制劑等藥物治療，中醫治療多用中藥提取物、湯劑、針灸等，充分運用中西醫方法聯合治療對改善RA患者病情有重要作用。

MTX是常用抗風濕藥物，有良好的免疫抑制和抗炎作用，目前小劑量MTX是臨床治療RA的首選藥，但臨床上其有效率只能達到60%左右,且有30%～40%患者服用MTX后出現不良反應[23]，因此臨床上治療RA多采用MTX聯合其他藥物治療，以增強有效率和降低不良反應。正清風痛寧是《類風濕關節炎病證結合診療指南》推薦的中成藥[6]，臨床療效較好，其主要不良反應是皮疹，臨床應用后應留觀半小時左右，確定是否發生不良反應。目前，正清風痛寧聯合MTX治療RA已在臨床上廣泛應用，且在RA的治療中有一定的療效，有研究[24]顯示兩者聯合應用具有協同作用，能增強抗炎作用和降低不良反應。

此次Meta分析結果表明，試驗組能明顯提高臨床有效率，降低晨僵時間、血沉、類風濕因子、不良反應發生率；但平均握力、關節壓痛數、關節腫脹數與對照組無明顯差異。因此，正清風痛寧聯合MTX治療RA療效顯著，兩藥合用增強了協同作用，能明顯提高臨床療效，降低藥物的毒副作用，具有較好的安全性。

本研究有不足之處，如納入文獻的分配隱藏、盲法處理等不清楚，大部分隨機分配方法描述不詳，因此納入研究的高質量文獻較少，其中只有1篇文獻描述使用隨機數字表法，其余11篇文獻僅提及使用隨機方法；受文獻質量的影響，本Meta分析存在局限性，臨床試驗的設計應該吸取上述不足，真正做到隨機分配、分配隱藏、詳細記錄試驗過程中的重要信息，希望更多的臨床研究者應用更嚴格的研究方法對正清風痛寧聯合MTX治療RA療效的觀察，以期報道更高質量的臨床觀察文獻。