唑來膦酸治療絕經后骨質疏松的Meta分析

孫兢 楊明霞 張智海

1.中國人民大學醫院，北京 100872 2.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053

作為骨骼系統常見疾病，骨質疏松癥(OP)[1]是以骨組織微結構破壞和骨量降低為特征，增加骨脆性，并易于骨折的一種代謝性骨病。流行病學調查研究發現，OP在50～60歲年齡段發生率高達20 %，在60～70歲年齡段高達58 %，且隨著人口老齡化趨勢的加劇，骨質疏松發生率逐年攀升[1]。女性絕經后雌激素的變化比男性骨質疏松骨密度的變化更加迅速，更容易發生骨質疏松[2]。近年來，唑來膦酸在臨床試驗中進行了研究，是最有效的雙膦酸鹽[3]。因為它的效力很高，只需少量劑量即可抑制骨骼吸收，并且可以使用長間隔靜脈注射，不良反應少，可廣泛應用于臨床治療當中[4]。

但關于絕經后骨質疏松大樣本研究相對較少，唑來膦酸療效得不到確切認同。針對這一問題，本研究引入Meta分析法，對多個獨立的同類研究進行全面分析，并定量分析治療效果及結果，研究了唑來膦酸治療絕經后骨質疏松的相關文獻，匯總了其對患者骨密度、血清生化標志物等的影響，并將結果匯報如下。

1 材料和方法

1. 1 納入標準

納入標準：①臨床隨機對照試驗，僅限中文及英文。②有明確的診斷標準，研究對象為確診女性絕經后患骨質疏松癥，樣本量≥60 例。③實驗組的干預措施包括唑來膦酸藥物，劑量5 mg，每年靜脈輸液1次。④對照組干預措施應包含空白、安慰劑或基礎治療組。⑤結局指標必須包含骨折發生率、骨密度或能轉化為骨折發生率和骨密度的指標。

1. 2 排除條件

同納入標準不相符、重復文獻、無法獲得全文文獻、動物實驗、療效評價不明確、統計學方法錯誤。

1.3 文獻檢索

英文數據庫含：PubMed、Embase、Cochrane Library；檢索手段：進行postmenopausal、FRAX、osteoporosis等檢索詞的組合檢索。中文數據庫含：CNKI、VIP、CBM與萬方；檢索手段：唑來膦酸、絕經后骨質疏松癥、骨密度、系統評價等為檢索詞，取檢索條目最多者為最終結果，檢索時間范圍皆是：建庫時間～2020-07。

1.4 資料提取與質量評估

1.4.1提取文獻數據環節：由2名研究人員用統一的表格分別提取數據，存在爭議的數據由研究小組討論后判定。具體篩選及提取方法：通過文獻標題和摘要初篩；下載并全文閱讀進行復篩及文獻資料提取，內容包括第一作者、發表時間、如何干預、療程、樣本量及療效指標、不良反應等。

1.4.2文獻質量評估：所有數據資料使用 RevMan 5.3管理軟件進行管理。由 2名評價員依據Cohrane系統評價手冊5.1.0評價納入研究的偏倚風險。最終納入文獻圍繞偏倚風險做出“低”、“高”、“不確定”的判定。

1. 5 統計學處理

數據處理所用工具為Stata 16.0和RevMan 5.3軟件進行統計分析。計數、連續變量數據的描述形式依次是“比值比”(OR)、“組間均數的差值”(MD)，雙方皆選擇95 %可信區間(即“95 %CI”) 表示。從統計學角度，對各研究間差異性展開探究，異質性分析中，無明顯異質性(P>0.10且I2<50 %)，分析選擇固定效應模型；若有明顯異質性(P≤0.10且I2>50 %) ，分析選擇隨機效應模型，同時運用 Stata16.0進行網狀Meta分析，對主要指標腰椎骨密度(BMD)的提高進行療效排序。

2 結果

2.1 文獻篩選

經檢索共得到672篇文獻，借助軟件NoteExpress行去重處理，剩余91篇，再進行人工篩選，剔除掉同納入條件相悖的文獻，最后確定出10篇[5-14]納入文獻，1 277例患者，具體如見表1所示。文獻的質量評價和偏倚評估見圖1。

圖1 納入研究偏倚風險評估圖Fig.1 Risk of bias assessment in studies

表1 研究納入的基本資料Table 1 Basic characteristics of included literature

2.2 Meta分析結果

2.2.1腰椎BMD： 納入9項研究對腰椎BMD進行分析，異質性檢驗(I2= 0.0 %，P=0.887)表明不存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并效應量分析，見圖 2。系統評價結果說明唑來膦酸對于改變絕經后骨質疏松患者的腰椎BMD療效較好[MD=0.02，95 %CI(0.01，0.03)，P>0.001]。

圖2 腰椎 BMD的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of meta-analysis in the lumbar BMD

2.2.2腰椎BMD的亞組分析：對腰椎BMD進行亞組分析(見表2)，表明治療方法亞組分析中，唑來膦酸聯合鈣劑的療效最好；按照療程分組，療程小于1年的療效相對較差；按患者所在國家分組，中國和印度療效較好。

表2 腰椎BMD的亞組分析Table 2 Subgroup analysis of the lumbar spine BMD

2.2.3輔助指標分析：唑來膦酸對PMOP患者股骨頸BMD、Ward三角BMD的提高，和cTX、PINP、BALP降低不具有統計學意義。見表3。

表3 輔助指標的Meta分析結果Table 3 Meta-analysis results of auxiliary indicators

2.3 偏倚檢驗

由結果可知P>0.05，所以不存在發表偏倚。見圖3。

圖3 偏倚檢驗Fig.3 The bias test

2.4 網狀Meta分析

網狀Meta分析，見圖4、圖5。

圖4 10種給藥方案直接比較Fig.4 Direct comparison of 10 drug delivery schemes

圖5 網狀 Meta 分析結果Fig.5 Network meta-analysis

基于貝葉斯理論的MCMC法，采用隨機效應模型進行網狀Meta分析，結果顯示見圖6，唑來膦酸聯合鈣劑治療(ZOL+Ca，91.4 %)>鈣劑治療(Ca，74.1 %)>伊班膦酸鈉治療(IBA，61.4 %)>唑來膦酸治療(ZOL，55 %)>阿侖膦酸鈉治療(ALN，46.6 %)>鮭魚降鈣素治療 (SAL，40.1，%)>補腎活血方聯合鈣劑治療(ZY+Ca，37.4，%)>替勃龍聯合鈣劑治療(TBL+Ca，36.8，%)>補腎活血方聯合唑來膦酸治療(ZY+ ZOL，29.6 %)>安慰劑治療 (PLA，27.5 %)。

圖6 10種干預措施 SUCRA 排序圖Fig.6 SUCRA ranking chart of 10 types of intervention

2.5 不良反應

共有6項研究報告了用藥后不良反應情況，其中流感樣癥狀7例，發熱8例，頭痛12例及關節痛17例，肌痛11例和骨折13例，均無統計學意義。

3 討論

3.1 研究結果分析

唑來膦酸在PMOP治療中對提高腰椎BMD、股骨頸BMD、全髖關節BMD，降低BALP、PINP以及血清 cTX 具有積極意義；同時，應用唑來膦酸治療女性絕經后骨質疏松癥(PMOP)具有較好的安全性，且對改變非椎體骨折發生率具有明顯趨勢。網狀Meta分析結果顯示唑來膦酸聯合鈣劑治療好于其他藥物。

3.2 研究的局限性

本研究對唑來膦酸治療PMOP的文獻進行了系統檢索，少有文獻提及所使用的隨機分配方法及盲法使用的情況；存在偏倚風險不明確；部分文章缺少輔助結局指標等問題，以后相關研究應避免這些問題。

3.3 研究展望

本研究中，在近1年時腰椎BMD值沒有其他藥物增加明顯，考慮原因在于唑來膦酸是每年1次給藥，此時體內藥物大部分已代謝，影響降低，對此需要在用藥療程方面再深入研究。此外，在患者所在國家中，中國和印度療效較好，其他國家有待于進一步進行研究。

3.4 結論

唑來膦酸注射液具有通過對破骨細胞的抑制來減少骨吸收的特點，是第三代雙膦酸鹽化合物[15]。研究表明，它能選擇性地作用于礦化骨[16]。唑來膦酸的用藥方式是每年1次、連續3年，骨折總發生率被降低約24 %，髖部骨折減少40 %及脊柱骨折可被降低70 %。唑來膦酸聯合鈣劑治療骨質疏松既增加攝入的鈣，同時降低鈣流失及減少骨吸收，可應用于臨床治療[17]。

唑來磷酸每年1次靜脈用藥，比每日口服鮭魚降鈣素及阿侖膦酸片更方便，并減少了胃腸道反應和口服用藥效果不佳的缺點，增加患者的可行性[18]。已有許多研究證實在唑來膦酸作用下骨吸收明顯降低，同時骨密度被提高，增加了骨強度[19]。尤其唑來膦酸用于治療多種惡性腫瘤引起的骨轉移和PMOP，均療效顯著[20]。

Reid等[21]發現，研究證實體外成骨細胞樣細胞骨生成潛能被唑來膦酸有效激發，進而進一步提高成骨細胞的分化增殖。研究者依靠誘導人成骨細胞分化模型和測定血中骨生成生化指標值的變化，驗證了上述結果。

綜上所述，唑來膦酸聯合鈣劑治療PMOP，在改善患者骨密度方面效果良好，可作為絕經后骨質疏松的預防性用藥。