2型糖尿病患者骨密度及骨代謝指標與糖尿病視網膜病變相關性的研究

譚曉霞 洪麗榮 謝鳳 曾慶祥 連曉芬 黃政杰 張帆*

1.北京大學深圳醫院內分泌科，廣東 深圳 518000 2.汕頭大學醫學院臨床醫學系，廣東 汕頭 515041

目前我國糖尿病(diabetes mellitus，DM)患病率約為10.9 %(20～79歲)，位于世界首位[1]，糖尿病微血管病變是DM的特異性并發癥，可累及全身各組織器官，如腎臟、視網膜及周圍神經。研究[2-3]表明糖尿病微血管病變可導致骨組織灌注減少，骨組織缺血缺氧及營養障礙致使骨組織代謝異常，促進骨質疏松癥(osteoporosis，OP)的發生和發展。DR是DM常見的微血管病并發癥之一，目前關于T2DM患者BMD、骨代謝指標及骨量異常情況與DR的關系研究仍較少，本研究通過對T2DM患者合并及不合并DR進行BMD測定和骨代謝指標檢測，為T2DM患者預防OP、減少骨折的發生提供科學依據。

1 材料和方法

1.1 對象

選取2018年12月至2019年12月在北京大學深圳醫院內分泌科住院的且年齡≥20歲的T2DM患者作為研究對象，所選研究對象診斷標準均符合2010年美國糖尿病協會(ADA)的T2DM診斷標準[4]。排除長期臥床、嚴重感染、肝腎功能不全、長期使用免疫抑制劑或糖皮質激素及可影響骨代謝的疾病，如骨腫瘤、甲狀(旁)腺功能亢進或減退等其他內分泌代謝疾病。

1.2 研究方法

1.2.1問卷調查：采用問卷調查了解研究對象的年齡、性別、月經史、糖尿病史、既往病史、藥物治療情況及抽煙、飲酒習慣。

1.2.2體格檢查：測量血壓、身高、體重、腰圍、臀圍等體格參數。體質量指數 (body mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)；腰臀比(waist-hip ratio，WHR) =腰圍(m)/臀圍(m)。

1.2.3生化指標檢測：抽取研究對象空腹靜脈血，采用貝克曼全自動生化免疫分析系統檢測血鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)，采用毛細管電泳色譜法測定糖化血紅蛋白(HbAlc)，采用羅氏電化學發光分析儀檢測I型前膠原氨基端延長肽(PINP)、血清Ⅰ型膠原C端肽(β-CTX)、25羥基維生素D[25(OH)D3]、N端骨鈣素(N-MID)等骨代謝指標，收集24 h尿液采用貝克曼自動濁度免疫化學法進行24 h尿Ca定量。

1.2.4眼底照相檢查及DR診斷：采用Canon公司生產的CR-2數字眼底照相機對研究對象進行眼底檢查和眼底照相，參照2014年中華醫學會眼科學分會眼底病學組制定的中國糖尿病視網膜病變臨床診療指南[5]診斷DR。

1.2.5BMD測定及OP診斷：使用DXA骨密度測定儀(美國 GE Lunar DPX Prodigy)測量研究對象腰椎L1～L4、股骨頸及股骨的BMD，單位為g/cm2，通過DXA軟件評估各部位T值、Z值。參考 WHO推薦標準[6]對OP進行診斷：T值≥-1為骨量正常，-2.5

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基本情況

本研究共選取616例T2DM患者，其中女性234例，占38.0 %，男性382例，占62.0 %；年齡為22～88歲，平均年齡為(57.3±12.1)歲[女性為(60.7±10.3)歲，男性為(55.3±12.7)歲]，糖尿病病程3月～40 年，平均病程為(10.0±7.1)年。按是否合并DR分為無DR組452例和DR組164例，共檢出骨量正常291例(47.2 %)，骨量減少247例(40.0 %)，骨質疏松癥79例(12.8 %)。

2.2 研究對象一般資料的比較

與無DR組比較，DR組糖尿病病程偏長，差異有統計學意義(P<0.05)。性別、年齡、BMI、WHR、血壓、抽煙、飲酒、HbA1c在2組之間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究對象一般情況的比較Table 1 Comparison of general data among the study

2.3 2組各部位骨密度的比較

與無DR組比較，DR組腰椎L1～L4、股骨及股骨頸BMD、T值和Z值均偏低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2、表3、表4。

表2 2組各部位BMD的比較Table 2 Comparison of BMD of different parts between the two groups

表3 2組各部位骨密度T值的比較Table 3 Comparison of T scores of different parts between the two

表4 2組各部位骨密度Z值的比較Table 4 Comparison of Z scores of different parts between the two

2.4 2組骨代謝指標的比較

與無DR組相比，DR組血Ca、24 h尿Ca、25(OH)D3偏低及血P、β-CTX偏高，差異有統計學意義(P<0.05)，DR組PTH、ALP、PINP、N-MID偏高，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組骨代謝指標的比較Table 5 Comparison of bone metabolic indexes between the two

2.5 2組骨量異常患病情況的比較

無DR組骨量異常患病率為50.2 %，DR組骨量異常患病率為59.8 %，經多因素分析調整年齡、性別、糖尿病病程及Cr等因素后，DR組骨量異常患病率偏高，是無DR組的1.48倍(95 %CI: 0.99～2.22，P< 0.05)。見表6、表7。

表6 2組骨量減少及OP患病情況的比較[n(%)]Table 6 Comparison of bone loss and the incidence of OP between the two groups[n(%)]

表7 骨量異常影響因素的二分類多元Logistics回歸分析(n=616)Table 7 Logistic regression analysis of the influential factors of bone mass abnormality (n=616)

3 討論

隨著社會的發展和人們生活方式的改變，DM和OP已成為常見的公共衛生問題。研究表明DM患者因糖基化終末產物增加[7]、胰島素缺乏[8]、內臟脂肪組織比例增加[9]及微血管病變[10]等導致鈣磷代謝紊亂影響骨代謝，使BMD下降，發生OP的患病率增高。DR是DM主要的微血管病變之一，可致失明，導致患者跌倒骨折風險增高。目前關于T2DM患者BMD、骨代謝指標及骨量異常情況與DR的關系研究仍較少，本研究通過對T2DM患者合并及不合并DR進行BMD測定和骨代謝指標檢測，為T2DM患者預防OP、減少骨折的發生提供科學依據。

目前，DXA骨密度儀測定BMD是臨床上診斷OP的常用手段[11]。骨代謝包括骨形成和骨吸收，分別由成骨細胞和破骨細胞完成的，骨代謝指標是骨骼在重塑過程中的產物，包括骨形成標志物和骨吸收標志物，可及時反映骨轉換狀態，用于OP的診斷分型、療效評估及骨折的風險預測[12]。本研究檢測的骨代謝指標包括β-CTX、P1NP、N-MID、25(OH)D3、ALP及PTH。

骨基質主要由1型膠原組成，血清P1NP水平能特異地反映成骨細胞合成1型膠原的能力，是骨形成標志物[13]。本研究中，DR組患者血清P1NP水平升高，提示I型膠原的合成速率加快，骨轉換率活躍。但由于DR患者往往合并糖尿病腎病，DR組Cr水平偏高，血清總P1NP升高可能受腎功能不全影響[14]。

β-CTX是I型膠原分解的特異產物，血清β-CTX水平直接反映了破骨細胞的骨吸收活性，是骨吸收標志物[15]。本研究中，DR組血清β-CTX水平明顯升高，提示I型膠原纖維分解增多，破骨細胞活性增強，促進骨吸收。

N-MID是成骨細胞合成及分泌的一種非膠原骨蛋白，血清N-MID 水平可反映機體骨形成和轉換率，是骨形成標志物[16]，本研究中，DR組N-MID升高，提示骨轉換率加快。

25(OH)D3在機體中性質相對穩定且半衰期較長，是維生素D在機體血液循環中的主要形式，能有效反映人體維生素D的儲存水平，從而判斷機體骨轉化情況[17]。本研究中，DR組25(OH)D3明顯偏低，提示DR患者維生素D的儲存水平低下，其原因可能與合并糖尿病腎病腎功能惡化、腎臟1-α羥化酶缺乏或功能受限有關[18]。

ALP是評價骨形成和骨重建的常用生化指標，當骨轉換率增高時，ALP升高[19]。本研究中DR組血清ALP升高，但血清總ALP水平僅50 %來源于骨骼，受血糖控制、肝臟疾病等多種因素影響，用于評估糖尿病患者的骨代謝狀態可能缺乏特異性[20]。

PTH是由甲狀旁腺主細胞合成分泌的，對維持機體鈣磷平衡和調節骨代謝起著作用。PTH分泌受血清Ca、維生素D等影響。當機體血Ca偏低，刺激PTH分泌，促進破骨細胞的骨吸收，動員骨Ca入血，繼發性甲狀旁腺功能亢進[21]。本研究中，DR組血清Ca偏低，血清P、PTH偏高，提示繼發性甲狀旁腺功能亢進。

本研究結果提示，①骨代謝指標與DR：DR組患者血清Ca、24 h尿Ca、25(OH)D3偏低，血清P、PTH、ALP、β-CTX、PINP、N-MID偏高，表明合并DR的T2DM患者骨形成指標(ALP、PINP和N-MID)和骨吸收指標(β-CTX)均升高，骨轉換率增快，骨代謝呈亢進狀態，與孫露銀[22]研究結果一致。DR患者低Ca血癥、高P血癥和高水平的PTH，提示繼發甲狀旁腺功能亢進癥，與楊華梅等[23]研究結果一致。②骨密度與DR：DR組腰椎L1～L4、股骨及股骨頸BMD明顯降低，骨量異常患病率偏高(59.8 % vs 50.2 %，OR=1.48；95%CI：0.99～2.22，P<0.05)，表明T2DM患者DR的發生是并發骨量異常的危險因素，與朱劍等[24]、劉菊等[25]研究結果一致。

綜上所述，DR是T2DM患者并發骨量異常的重要危險因素，DR引起骨形成與骨吸收均增加，骨轉換呈現為高轉換狀態，骨轉換率增快，骨密度下降。所以需加強對糖尿病相關性骨質疏松癥的認識和健康教育，定期篩查糖尿病微血管并發癥和檢測β-CTX等骨代謝指標，及時給予有效的干預和治療，有助于DR患者骨質疏松的早期診斷和預防。