器官芯片風口已至？哈佛醫學院教授：實現產業廣泛應用還有三大問題待解

近日，Brigham and Womenfs Hospital（布萊根婦女醫院）副生物工程師、哈佛大學醫學院助理教授張宇接受了外媒的采訪，他在采訪中提到，人體器官芯片技術正在高速發展，未來5年～10年內，器官芯片將會得到廣泛應用。

張宇在生物醫學工程領域造詣頗深，他的研究方向是基于多尺度生物材料和生物技術開發功能性組織和器官模型及其在轉化治療中的應用。他在生物醫學和醫療設備領域經驗豐富，包括器官芯片、生物傳感、成像、3D生物打印、生物材料、組織工程和藥物遞送。

張宇博士

他介紹說：“很多制藥公司都開始考慮以及開始測試器官芯片的效果，甚至有一些協會正在將研究人員與制藥公司聚集在一起，真正討論整個器官芯片領域的應用場景、改善空間等等，推進該領域的發展?！?/p>

他認為，器官芯片在推向產業應用的過程中，仍有3大問題待解，即2D向3D模型的轉變、標準化、以及自動化。

同時，他也提到了未來器官芯片的一大趨勢，即同時連接多個器官實現“微型人體系統”。張宇指出，雖然未來在芯片上構建整個人體生物體系充滿挑戰，但是可以一步一步無限接近這個目標。

“我認為構建多器官芯片系統完全可能實現，例如心臟芯片、肝臟芯片、腫瘤芯片。如果在腫瘤芯片上測試一種抗腫瘤候選藥，不僅可以了解這種候選藥如何對腫瘤發揮療效，同時可以了解這種候選藥怎樣對心臟或者肝臟產生副作用?！贝饲?，他曾嘗試開發與傳感器集成的多器官芯片平臺。

同時連接多個器官實現“微型人體系統”

01器官芯片與傳感器集成

“藥物開發過程中存在很多問題，以傳統模型為例，無論是2D模型還是動物模型，藥物在模型里面的測試結果通常與人體內的結果不同。關鍵的原因是人體組織器官更為復雜，與2D模型和動物模型差距很大。現在，新的人體組織器官體外模型比以往任何時候都顯得重要?！?/p>

“藥物從動物模型轉化到人體試驗時，常常效果會不盡相同，絕大多數甚至以失敗告終，這嚴重影響了難治疾病療法的開發。”張宇說。

正是看到新藥研發的轉化難題，張宇開始專注于開發多種器官芯片技術。

“由于現在很多種器官芯片仍然需要大量人工操作測試化合物的效果?！睆堄顩Q定改變這種狀況，于是將多個傳感器與器官芯片集成在一起。

2021年4月，張宇團隊在《自然》雜志上在線發表了一項關于器官芯片的電化學生物傳感器集成研究。

這項研究的突破之處在于集成傳感器可以實時檢測動態指標，而無需離體檢測，實時動態檢測將是器官芯片未來一個重要發展方向。

在研究中，他們制備了基于電化學的生物傳感器，并將該傳感器與微流控芯片集成在一起，以整合微電極功能化、生物標志物檢測和傳感器再生三大功能。

張宇補充道，“測試化合物效果是一個侵入性的過程，如果手動進行，必須打開設備，然后采樣。但我們需要真正了解模型如何連續長時間與藥物分子或化合物相互作用。所以我們一直在嘗試將傳感器設備集成在器官芯片上，這樣我們就能夠連續對芯片的不同生物、物理以及化學參數進行原位、非侵入檢測?！?/p>

據介紹，該平臺具有很高的通用性，可以在線檢測大多數可溶生物標志物，與很多現有的器官芯片裝置連接在一起，還能多路復用同時檢測多個生物標記物。

02從2D模型到3D模型

張宇實驗室的另一項工作是開發三維結構器官芯片，其中包括在5月份報道的肺芯片。張宇認為某些設備雖然看起來像是3D器官芯片，實則不然。

“器官芯片系統通常是分隔開的，這就代表著不同的流體層或細胞層，并為我們提供體內流體的三維結構，但是在局部器官處可能只能提供二維結構。比如說，如果要構建上皮細胞或者內皮細胞等邊界組織，傳統的器官芯片可以完成。但是，機體有很多3D組織，如何基于這些芯片模擬這些組織是一個問題。”

左圖|圖像顯示呼吸時肺泡上皮細胞的內壁，其中白色是指連接蛋白表達（Z0-1），比例尺為50 um。 右圖|圖像顯示肺泡細胞上的血管緊張素轉化酶2 （ACE2）表達，顏色為紅色，比例尺為50 um。

例如，通過將3D“腳手架”與芯片相結合，他的實驗室開發出了一種器官芯片，該設備可以真正讓肺“呼吸”。這在考慮人類肺末梢的生物學特征很有益，但其形狀和運動無法在2D器官芯片中準確模擬。

“所以現在開發出了三維器官模型，該模型能夠在細胞微環境中創造一種與體內基本相似的生理環境?！睆堄钫f。

03關鍵在于標準化

器官芯片領域已經取得了一些突破性進展，不過張宇也表示整個器官芯片行業仍然處于早期發展階段，未來還有一段比較長的路要走。

“每個實驗室都有自己的考量、材料、細胞類型或想要生成的結構。如果只從學術研究的角度來看，這完全沒問題。但如果是制藥公司使用這些器官芯片，藥企并不關心復雜程度，只關注是否好用。”張宇說。

他進一步指出，器官芯片技術要得到廣泛應用，需要提高標準化水平，現在該領域已經邁出了第一步。

“現在很多科研人員正在解決這一問題，例如，在美國我們有器官芯片測試中心，該實驗室從不同研究小組或實驗室收集器官芯片，然后統一測試，以此檢查其他實驗室應用的相關規定是否可以中心重現。這其實就是實現器官芯片技術標準化的重要一步。”

04提高自動化能力

器官芯片行業商業化的另一個重要挑戰是能否重現，自動化是解決這一挑戰的關鍵要素。

“目前，很多器官芯片都是通過手動或半手動方式開發和操作。盡管器官芯片更有可能在后期用于篩選藥物劑型，但仍然需要數十或數百次測試。因此，如果都是采用手動操作和分類的話，那么器官芯片的使用也就存在一定的局限性?！睆堄钫f。

張宇表示，這樣問題就變成了如何真正實現設備的自動化一一不僅要簡化操作，還能簡化讀數。

如何實現自動化？

張宇稱，如果大型制藥公司選擇使用器官芯片，自動化程度十分關鍵。如果你想讓它為這些公司服務，那么理想情況下你必須使器官芯片設備與他們已經使用了15年的現有基礎設施兼容。（綜合整理報道）（編輯/費勒萌）