胰島素不同治療方案對妊娠期糖尿病的影響

徐煒煒，張紅英

(陜西中醫藥大學第二附屬醫院，陜西 咸陽 712000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是孕婦在妊娠期間發現的特殊糖尿病，該病是一種常見的妊娠期并發癥，其主要特征在于胰島素分泌不足與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[1]。隨著人們飲食及生活習慣的改變，GDM的發病率呈現逐年上升的趨勢[2]。GDM可誘發不良妊娠結局，包括母親酮癥酸中毒、先兆子癇、早產，新生兒呼吸窘迫綜合征、巨大兒、出生缺陷等并發癥，甚至導致圍產兒死亡[3]。有研究指出，嚴格控制GDM患者血糖水平能夠有效改善分娩結局[4]。臨床上通常采用胰島素控制GDM患者血糖水平，改善IR癥狀。隨著臨床上對GDM患者血糖控制要求的提高，胰島素治療方案也發生了一定的轉變[5]。中、長效胰島素配合短效胰島素在GDM患者血糖控制方面均表現出一定成效，但關于兩種治療方案對GDM患者妊娠結局的影響鮮有報道。本研究旨在探討胰島素不同治療方案對GDM患者血糖控制情況和妊娠結局的影響，為優化臨床治療方案提供一定的理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將陜西中醫藥大學第二附屬醫院2017年2月至2019年2月收治的90例GDM患者作為研究對象，根據治療方式的差異，將采用地特胰島素聯合門冬胰島素治療的患者納入A組，將采用精蛋白生物合成人工胰島素聯合門冬胰島素治療的患者納入B組，每組各45例。A組年齡23～37歲，平均(30.68±4.92)歲；B組年齡22～39歲，平均(30.72±4.89)歲。納入標準：①在陜西中醫藥大學第二附屬醫院定期進行檢查并分娩者；②符合國際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)推薦的診斷標準[6]，確診為GDM；③單胎妊娠；④符合GDM胰島素應用指征；⑤自愿加入本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①合并其他嚴重疾病者；②胰島素治療禁忌者；③依從性較差者；④非自然受孕者。本研究經過陜西中醫藥大學第二附屬醫院倫理委員會同意批準。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

A組采用短效胰島素門冬胰島素聯合長效胰島素地特胰島素進行治療。門冬胰島素(國藥準字J20150073，規格：3mL∶300IU)注射劑量0.3～0.8IU·kg-1·d-1，三餐前進行皮下注射；睡前皮下注射地特胰島素(國藥準字J20140107，規格：3mL∶300IU)，初始劑量0.1～0.2IU·kg-1·d-1。根據患者空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)及餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)水平變化情況調整門冬胰島素與地特胰島素的注射劑量，每2～3d調整1次，每次2～4IU，直至患者的FPG、2hPG水平達標。B組采用短效胰島素門冬胰島素聯合中效胰島素精蛋白生物合成人工胰島素進行治療，睡前皮下注射精蛋白生物合成人工胰島素(國藥準字J20050011，規格：3mL∶300IU)，初始劑量0.1～0.2IU·kg-1·d-1。門冬胰島素使用方法及胰島素劑量調整方法同A組。

1.3 觀察指標

①血糖指標：檢測兩組患者治療前后糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)、FPG、2hPG的控制情況；②胰島素指標：通過胰島素釋放法檢測兩組患者治療前后空腹胰島素(fasting insulin，FINS)水平，并根據公式HOMR-IR=FPG×FINS/22.5計算HOMR-IR；③血清IRS-1、IRS-2水平檢測：采用激光光密度掃描儀檢測兩組患者治療前后血清IRS-1、IRS-2表達量；④妊娠結局：記錄兩組患者孕婦剖宮產、妊娠期高血壓疾病及新生兒低血糖、高膽紅素血癥發生率，并進行分析比較。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者血糖控制情況比較

治療前，兩組患者HbAlc、FPG、2hPG水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，A組HbAlc、2hPG水平均明顯低于B組，差異有統計學意義(t值分別為2.080、8.146，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血糖控制情況比較Table 1 Comparison of blood glucose control between the two

2.2 兩組患者胰島素指標比較

治療前，兩組患者HOMA-IR、FINS水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，A組的HOMA-IR明顯低于B組(t=17.965)，FINS明顯高于B組(t=34.141)，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者胰島素指標比較Table 2 Comparison of insulin indexes between the two

2.3 兩組患者血清IRS-1、IRS-2水平比較

治療前，兩組患者血清IRS-1、IRS-2水平及IRS-1/2比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，A組IRS-2水平明顯低于B組(t=2.140)，IRS-1水平及IRS-1/2均明顯高于B組(t值分別為2.036、2.153)，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血清IRS-1、IRS-2水平比較Table 3 Comparison of serum IRS-1 and IRS-2 levels between the two

2.4 兩組患者妊娠結局比較

兩組患者剖宮產、妊娠期高血壓疾病及新生兒低血糖、高膽紅素血癥發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者妊娠結局比較[n(%)]Table 4 Comparison of pregnancy outcome between the two groups[n(%)]

3 討論

3.1 GDM的發病機制

GDM可分為兩種情況，一種是孕婦在原有糖尿病基礎上妊娠，稱為“糖尿病合并妊娠”；另一種是妊娠前糖代謝正?；驖撛谔悄土繙p退，妊娠期才確診為糖尿病，稱為“妊娠期糖尿病”[7]。IR是指脂肪細胞、骨骼肌細胞、肝臟細胞等靶細胞對常規劑量胰島素表現出低于常規生物學效應的狀態。IR是GDM的典型特征，IR的發生與胰島素受體信號傳導異常有密切關聯，胰島素受體底物(IRS)在該通路中起到重要的調節作用。IRS-1是胰島素受體酪氨酸激酶作用的底物，也是胰島素信號傳遞途徑中承上啟下的信號蛋白，在IR中起到關鍵作用。胰島素受體β亞單位可與IRS-1發生特異性結合，參與葡萄糖的轉運工作[8]。一旦IRS發生磷酸化或其表達水平降低均會影響葡萄糖的轉運過程，從而誘發IR，機體對葡萄糖的攝取及利用率降低[9]。IRS-2是胰島素信號傳導通路的連接蛋白，正常情況下，IRS-1在胰島素信號轉導中占主導地位，但當其受到抑制時，IRS-2則會替代IRS-1成為主要底物，IRS-2水平上調會導致多種糖尿病樣癥狀。妊娠期IR受到多方面影響，但總體上可以概括為IRS-1水平異常影響胰島素信號傳遞，故考慮GDM的發生與IRS有一定聯系。楊敏等[10]指出，GDM患者胰島素信號途徑異常與IRS-1、IRS-2異常表達相關，IRS-1水平異常下調、IRS-2水平異常升高導致患者外周血液脂肪因子網膜素-1(Omentin-1)表達水平下調，影響機體糖脂代謝過程，繼而導致患者肥胖并推動GDM疾病進程。

3.2 GDM的治療方案

GDM在我國發病率為1%～5%，近年來仍在不斷上升[11]。該病會增加妊娠不良事件的發生，影響母嬰健康，臨床上應給予高度重視。口服降糖藥是治療GDM的首選方案，其有效性與安全性得到了廣泛證實。但我國僅對部分知情同意患者使用降糖藥治療，多數情況下臨床都采用胰島素幫助患者控制其血糖水平。門冬胰島素是用于GDM臨床治療的短效胰島素，其在注射后15min即可起效，30min即可達到血藥峰值[12]。臨床研究結果表明，門冬胰島素能夠有效降低GDM患者血糖水平，三餐前皮下注射可以有效避免GDM患者餐后血糖水平過高[13]。但其作用持續時間較短，維持血糖水平穩定對改善GDM患者妊娠結局具有重大意義，因此臨床上通常采用中、長效胰島素聯合短效胰島素治療的方式，幫助患者實現長時間血糖水平控制[14]。地特胰島素是與生理性胰島素較為接近的一種長效胰島素，其起效速度較慢，但持續作用時間較長，可達24h。精蛋白生物合成人胰島素屬于中效胰島素，與短效胰島素聯用可以彌補其作用持續較短的缺點，為血糖水平持續控制提供一定的輔助效果。

3.3 胰島素不同治療方案對GDM的影響

申英姬[15]、李萬波[16]研究表明，采用胰島素治療可以有效控制GDM患者血糖水平，減少母體并發癥的發生率，有助于改善分娩結局。張露方[17]的研究發現，注射地特胰島素治療相對于采用中效胰島素優泌林可以更好地控制GDM患者的血糖水平，且患者在用藥后低血糖發生率與新生兒不良結局發生率更低，表現出較高的安全性與較高的優選價值。孟貴琴等[18]研究指出，門冬胰島素聯合精蛋白生物合成人工胰島素與門冬胰島素聯合地特胰島素兩種治療方案在母嬰結局情況方面比較差異無統計學意義，但聯合長效胰島素治療可以明顯減少胰島素注射次數，有效改善患者2hPG等血糖指標。其原因可能在于地特胰島素屬于長效胰島素，其作用覆蓋時間較廣，對GDM患者血糖的控制效果更佳。本研究表明，采用門冬胰島素聯合地特胰島素與門冬胰島素聯合精蛋白生物合成人工胰島素均能降低GDM患者的HbAlc、FPG、2hPG水平，但門冬胰島素聯合地特胰島素的治療方案在HbAlc與2hPG水平控制效果上優于門冬胰島素聯合精蛋白生物合成人工胰島素，提示地特胰島素可以更好地與門冬胰島素的作用相疊加，其原因在于靶蛋白可與地特胰島素發生可逆性結合，并釋放游離單體，有利于對GDM患者HbAlc的調節，且長效胰島素具有減少血糖變異程度的效果，有助于穩定患者的血糖水平。治療后，A組IRS-2水平明顯低于B組(P<0.05)，IRS-1水平及IRS-1/2均明顯高于B組(P<0.05)，提示IRS-1磷酸化異常和位置遷移得到了有效改善，加強了胰島素信號傳遞過程，有效減輕了機體IR狀態。治療后，兩組患者FINS水平上調，且A組明顯高于B組(P<0.05)，提示患者胰島素分泌不足的癥狀得到有效改善，且門冬胰島素聯合地特胰島素的療效優于門冬胰島素聯合精蛋白生物合成人工胰島素。對兩組患者妊娠結局比較可知，兩組患者剖宮產、妊娠期高血壓疾病及新生兒低血糖、高膽紅素血癥發生率的比較差異均無統計學意義(P>0.05)，這與牛瑞芝等[19]、黃佩賢等[20]研究結果相似，提示兩種胰島素治療方案改善GDM患者妊娠結局的效果相近，使用長效胰島素并不能增加GDM患者不良妊娠結局發生率。

綜上所述，門冬胰島素聯合地特胰島素可以有效控制GDM患者的血糖水平，上調血清IRS-1水平，并下調IRS-2水平，有效地改善了機體IR狀態。其對患者血糖及生化指標改善效果優于門冬胰島素聯合精蛋白生物合成人工胰島素的治療方案，值得進行臨床推廣。