極低出生體重兒癥狀性巨細胞病毒感染與母乳喂養的關系研究

趙怡然，張 芳，孫小亮，付洪濤，張 佳

(唐山市婦幼保健院新生兒科，河北 唐山 063000)

巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)屬于皰疹病毒，人群CMV感染率較高，與經濟條件、人種等有關。CMV是先天性感染中最常見的原因，也是長期感音神經性聽力損失(sensorineural hearing loss，SNHL)和神經功能障礙的最常見病因。在對不同國家的研究中，0.15%～2.20%的活產新生兒中報告了先天性CMV感染，而且很大一部分受感染新生兒出生后無癥狀，只有在新生兒時期通過常規篩查方法才能發現[1]。產后經母乳獲得CMV感染是極低出生體重兒感染的主要方式，與足月兒相比，早產兒更容易出現CMV感染的癥狀，近年美國報道了1例極低出生體重兒出生后獲得性巨細胞病毒腦膜炎[2]。CMV在產后數天可進入母乳，在產后4～6周母親乳汁中病毒載量達到高峰，之后逐步下降。極低出生體重兒免疫系統不成熟，如果發生CMV感染，患兒的預后往往較差[3]。但母乳中含有益于新生兒健康的益生元。因此目前對于母親CMV血清學陽性的極低出生體重兒選擇何種喂養方式尚存在一定的爭議[4]。本研究探討極低出生體重兒發生癥狀性CMV感染與母乳喂養的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月在唐山市婦幼保健院新生兒科治療的癥狀性CMV感染的極低出生體重兒76例，作為觀察組；同時納入無癥狀的CMV感染極低出生體重兒70例作為對照組。CMV感染的診斷標準[5]：采用聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)檢測患兒尿中的CMV DNA，>400拷貝/mL為陽性，至少1次陽性則判定為巨細胞病毒感染。納入標準：①出生體重≤1 500g；②血清CMV lgM抗體陽性或尿CMV DNA陽性；③單胎妊娠；④母乳喂養；⑤患兒監護人知情同意。排除標準：①先天性CMV感染；②先天性消化道畸形；③有風疹、弓形蟲、梅毒等感染。本研究已通過我院醫學倫理委員會批準。

1.2 資料收集及治療方案

收集兩組患兒及其母親資料。患兒基本資料包括性別、出生胎齡、出生體重、分娩方式等；母親資料包括有無胎膜早破、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、吸煙史及母乳喂養量、母乳CMV載量等。觀察組給予更昔洛韋抗病毒治療，茵梔黃退黃，藍光照射及丙種球蛋白等綜合治療，分析治療有效和治療無效患兒及其母親的資料。

1.3 母乳CMV載量的檢測

收集所有患兒母親乳汁1mL，采用FQ-PCR技術檢測母乳CMV載量。將母乳標本置于無菌離心管，上離心機處理，離心參數：轉速12 000r/min，離心半徑8.5cm，離心時間5min。棄去上清液，在沉淀物中加DNA提取液50μL混勻，于100℃下反應10 min，充分裂解病毒顆粒。再次離心，離心參數：轉速12 000r/min，離心半徑8.5cm，離心時間5min。取上清液5μL進行PCR擴增。儀器為羅氏480定量PCR儀。母乳CMV DNA熒光定量PCR檢測結果以≥1×103拷貝/mL為陽性。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

觀察組出生胎齡明顯低于對照組，母乳CMV載量明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組和對照組在性別、出生體重、分娩方式等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two

2.2 癥狀性CMV感染的多因素分析

將上述有統計學意義的指標作為自變量，是否為癥狀性CMV感染作為因變量進行Logistic多因素回歸分析，結果顯示：出生胎齡、母乳CMV載量是極低出生體重兒發生癥狀性CMV感染的影響因素，OR及其95%CI分別為0.628(0.434～0.910)、2.779(1.537～5.022)，P<0.05，見表2。

表2 極低出生體重兒癥狀性CMV感染的多因素分析結果Table 2 Multivariate analysis results of symptomatic CMV infection in very low birth weight infants

2.3 觀察組治療有效和無效患兒臨床資料比較

觀察組治療無效患兒出生胎齡和出生體重均明顯低于治療有效患兒，而母乳CMV載量明顯高于治療有效患兒，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療有效和治療無效患兒在性別、分娩方式等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4 影響觀察組治療效果的多因素分析

將表3中有統計學意義的指標作為自變量，治療效果作為因變量進行Logistic回歸分析，結果顯示：出生胎齡、出生體重、母乳CMV載量是癥狀性CMV感染患兒治療無效的影響因素(OR值分別為0.606、0.642、2.018，P<0.05)，見表4。

表3 觀察組治療有效和治療無效患兒臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data of infants with effective and ineffective treatment

表4 影響觀察組治療效果的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of influencing factors of the treatment effect in the observation group

3 討論

3.1 兒童CMV感染概述

CMV的傳播途徑較多，除母嬰垂直傳播外，還可通過家庭、幼托機構及醫院等途徑傳播。流行病學調查發現，CMV感染患者女性多于男性，育齡期婦女是高發人群；經濟欠發達地區CMV感染率高于經濟發達地區[6]。此外，有研究還認為低收入家庭、低人均住房面積、早產、低出生體重、入住NICU也是兒童CMV的易感染因素[7]。早期CMV宮內感染是引起出生缺陷的重要原因之一，出生后部分患兒無癥狀，也有部分患兒可出現消化系統、呼吸系統、神經系統、血液系統等多系統受累，并可引起先天畸形和聽力喪失、視力障礙、智力低下、腦癱等遠期并發癥，患兒病死率高達10%～30%[8]。多數CMV感染患兒為無癥狀感染，預后較好，而有癥狀患兒的上述并發癥的發生風險更高[9]。

3.2 出生胎齡和母乳CMV載量是影響極低出生體重兒癥狀性CMV感染的因素

目前，國內關于極低出生體重兒CMV感染影響因素的系統性研究較少。一般認為癥狀性CMV感染患兒的病情較無癥狀CMV感染患兒更加嚴重，預后也更差。本研究以CMV感染的極低出生體重兒為研究對象，對比有癥狀和無癥狀CMV感染患兒的臨床資料及母乳CMV載量，發現癥狀性CMV感染的極低出生體重兒的出生胎齡更低，母乳CMV載量更高。Logistic回歸分析結果顯示：出生胎齡、母乳CMV載量是極低出生體重兒癥狀性CMV感染的影響因素，提示癥狀性CMV感染的極低出生體重兒與出生胎齡低、母乳CMV載量高有關。這是由于出生胎齡低的早產兒各系統尚未發育成熟，免疫功能低下，機體自身抗病毒能力較差。母乳CMV載量高的情況下，患兒經口攝入CMV病毒量較多，因此感染程度更嚴重，因而出現感染癥狀[10]。

3.3 出生胎齡、出生體重及母乳CMV載量影響極低出生體重兒癥狀性CMV感染的治療效果

目前臨床上對于CMV感染的新生兒尚無特效治療方法，一般采用抗病毒、退黃、藍光照射、丙種球蛋白等綜合治療為主[11]。但治療效果并不十分理想，探討影響CMV感染新生兒治療效果的因素有助于臨床治療中予以規避。本研究對比了癥狀性CMV感染的極低出生體重兒中治療有效和治療無效患兒的臨床資料，發現癥狀性CMV感染的極低出生體重兒中治療無效者的出生胎齡和出生體重更低，母乳CMV載量更高。Logistic多因素回歸分析結果顯示：出生胎齡、出生體重、母乳CMV載量是癥狀性CMV患兒治療無效的影響因素，提示癥狀性CMV感染的極低出生體重兒的治療療效與患兒對藥物的吸收較弱，易發生免疫逃逸，母乳CMV載量高時，患兒體內的CMV載量隨著哺乳而升高，使其在同等用藥方案下的療效受到影響有關[12-13]。

母乳是新生兒最理想的食物，其所含的乳鐵蛋白、免疫活性細胞等多種抗感染因子可以幫助新生兒建立良好的免疫系統，其營養成分和比例也最適合新生兒生長發育的需要，但需要注意的是，受到CMV感染的母乳作為母體的分泌物，是導致新生兒發生CMV感染的重要載體，加之極低出生體重兒免疫力較正常新生兒低，因此對該類患兒應暫停母乳喂養，待母乳中CMV載量降低后再繼續母乳喂養。

綜上所述，癥狀性CMV感染的極低出生體重兒與出生胎齡、母乳CMV載量有關，同時治療療效與出生胎齡、出生體重及母乳CMV載量有關。本研究為單中心研究，樣本量有限，有待于進一步擴大樣本量，開展多中心更深入的分析研究。