妊娠早期空氣質量狀況與子代先天性心臟病的時間序列研究

王瑞奇，謝桂蘭，楊文方，楊力仁，徐夢夢，孫蘭迪,3，辛 娟，王珊珊,4，張博星

(1.西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學醫學部公共衛生學院，陜西 西安 710061；3.北京大學醫學部，北京 100191；4.空軍軍醫大學第一附屬醫院，陜西 西安 710032)

近年來，已證實多種疾病與空氣質量狀況密切相關，母嬰作為易感人群，已有研究表明圍孕期空氣質量狀況可直接或通過介導母體健康狀態影響子代的生長發育[1-4]。先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是由于心臟及大血管在胎兒期發育異常引起，出生時即已存在的心血管畸形，是出生缺陷中最常見的結構異常，也是影響出生人口質量的主要疾病負擔之一。CHD的發生受遺傳和環境共同作用的影響，妊娠早期是胚胎心血管發育的關鍵階段，故本研究探討了妊娠早期空氣質量狀況對子代CHD的風險效應，進一步分析其關鍵暴露窗口，以期為CHD的一級預防提供空氣質量防護策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究基于西安市13個空氣質量監測站點，收集2015年1月1日至2018年12月31日期間每周的空氣質量狀況數據和氣象因子水平。空氣污染物包括PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3，氣象因子包括溫度、相對濕度及大氣壓。各監測站點的數據來源于中華人民共和國生態環境部記錄的環境空氣實時監測數據(http://www.mee.gov.cn/hjzl/)，同期收集西安市基于醫院出生缺陷監測點的圍產兒資料，共納入112 493例圍產兒，其中1 293例被診斷為CHD。該研究設計已通過西安交通大學醫學部第一附屬醫院倫理委員會審查(倫理編號：XJTU1AF-2020LSK-261)。

1.2 研究內容

分析2015—2018年西安市空氣質量狀況及子代CHD發病的一般特征，探討妊娠早期(孕0～13+6周)空氣質量狀況對子代CHD發病的風險效應，在此基礎上逐孕周細化分析，探討妊娠早期空氣質量狀況影響子代CHD風險的關鍵孕周暴露窗口。

1.3 統計學方法

LogE(Yi)=βXi+ns(溫度，df=3)+ns(大氣壓，df=3)+ns(相對濕度，df=6)+ns(時間趨勢，df=3)+α

其中，E(Yt)為t時間子代CHD發病水平的預期值，Xi為i時間空氣污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3)的暴露水平，ns為自然樣條函數，α為殘差項，β為空氣質量狀況與子代CHD的回歸系數，df表示自由度。

在基礎模型中，逐一加入單污染物，分析妊娠早期孕0～13+6周的移動平均暴露水平、逐孕周暴露水平對子代CHD的滯后作用。研究空氣污染物PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3每10個單位(CO每0.1個單位)的暴露增加對子代CHD發生的風險效應。廣義相加模型使用3.6.1版本R軟件，加“mgcv(mixed gam computation vehicle)”包執行，結果以相對危險度(relative risks，RRs)及95%置信區間(confidence intervals，CIs)表示，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 西安市空氣質量狀況及CHD的一般特征

2015—2018年西安市空氣顆粒污染物PM2.5、PM10的平均周暴露濃度分別為(65.27±32.40)μg/m3、(126.84±44.00)μg/m3；對于氣體污染物，SO2、NO2、CO和O3的平均周暴露濃度分別為(20.84±11.40)μg/m3、(50.91±11.00)μg/m3、(1.53±0.50)mg/m3和(49.70±39.5)μg/m3。同期西安市CHD的平均周發病水平為(7.32±4.33)‰，見表1。

表1 2015—2018年西安市空氣質量狀況、氣象因子及CHD的一般特征Table 1 General characteristics of air quality condition,meteorological factors and CHD in Xi′an from 2015 to 2018

2.2 西安市空氣質量狀況與氣象因子的相關性

2015—2018年西安市空氣質量狀況與氣象因子的相關性分析見圖1。PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO與溫度呈負相關，與氣壓呈正相關；而O3與溫度呈正相關，與氣壓呈負相關。PM2.5、PM10、SO2、CO與相對濕度呈負相關，而NO2、O3與相對濕度呈正相關。

圖1 空氣質量狀況與氣象因子的相關性分析(r值)Fig.1 Correlation analysis of air quality condition and meteorological factors(r values)

2.3 妊娠早期空氣質量狀況與子代CHD的風險

模型1擬合了妊娠早期空氣污染物的移動平均暴露水平，結果顯示，各空氣污染物的暴露與子代CHD的發病風險均無統計學意義(P>0.05)。在模型2中調整了氣溫、氣壓、相對濕度及時間趨勢的混雜效應后，結果顯示，PM2.5、PM10、SO2、NO2在妊娠早期的移動平均暴露水平對子代CHD發病風險的滯后效應存在顯著的統計學意義(P<0.05)，RR及其95%CI分別為2.06(1.21～3.11)、2.04(1.12～3.07)、1.37(1.09～1.74)和1.28(1.12～1.37)；調整后氣體污染物CO、O3的妊娠早期移動平均暴露水平對子代CHD發病的風險效應仍不顯著(P>0.05)，見表2。

表2 妊娠早期空氣質量狀況與子代CHD的風險效應Table 2 Risk effects of air quality condition during early pregnancy on CHD in offspring

2.4 妊娠早期空氣質量狀況與子代CHD發病風險的孕周暴露窗

經逐孕周擬合妊娠早期PM2.5、PM10、SO2、NO2的暴露效應，調整平均氣溫、氣壓、相對濕度和時間趨勢的影響后，結果顯示，PM2.5在孕3～11+6周、PM10在孕5～11+6周、SO2在孕2～3+6周、NO2在孕0～7+6周的暴露對子代CHD發病風險的滯后效應具有統計學意義(P<0.05)，其中PM2.5在孕7～7+6周(RR=2.31，95%CI：1.31～3.42)、PM10在孕10～10+6周(RR=2.19，95%CI：1.23～3.04)、SO2在孕3～3+6周(RR=1.42，95%CI：1.08～1.80)、NO2在孕4～4+6周(RR=1.47，95%CI：1.12～1.94)的暴露風險效應最強(P<0.05)，見圖2。

注：*代表空氣污染物暴露對子代CHD風險效應有統計學意義的孕周。圖2 妊娠早期空氣質量狀況與子代CHD的逐孕周滯后效應Fig.2 Lag effects by week of air quality condition during early pregnancy on CHD in offspring

3 討論

3.1 妊娠早期空氣質量狀況與子代CHD的發病風險

本研究結果發現，母親妊娠早期的空氣污染物PM2.5、PM10、NO2、SO2暴露可能是子代CHD的危險因素，而妊娠早期CO、O3的暴露與子代CHD發病的風險無統計學意義。這與北京的一項研究結果相似，其發現懷孕期間暴露于高水平的空氣污染物可能會影響子代CHD的致死效應，而且患有CHD的兒童對環境空氣質量更為敏感[5]。此外，合肥的一項研究發現隨著孕期PM2.5和SO2暴露濃度的增加，子代CHD的發生風險增高，且男嬰可能更為敏感[6]。另外，一項全球多中心的研究發現，暴露于NO2是心血管系統疾病的危險因素[7]。近年來，還有研究結果補充發現NO2濃度和主動脈縮窄有關[8-9]。與本研究結果相似，廣東的一項研究發現，在孕前正常體重的女性中，O3與其子代CHD無顯著關聯，但是O3會增加孕前超重女性子代發生CHD的風險[10]。2017年的一項薈萃分析結果顯示，CO和房間隔缺損呈負相關[11]。然而，本研究未發現母體CO的暴露與子代CHD的關聯。

3.2 空氣質量狀況與氣象因子的交互作用

本研究發現，PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO與溫度呈正相關，與氣壓呈負相關，而O3與溫度呈正相關，與氣壓呈負相關。本研究在模型2中調整了氣象因子及時間趨勢，發現空氣質量狀況對CHD的風險效應有所變化，這可能是氣象因子與空氣污染物質產生交互作用而導致的。最新的一項研究也表明妊娠期間的母體熱暴露與子代出生缺陷有關[12]。但是，在本次研究中尚不能明確作出該推斷。未來的研究有必要進一步探究其他因素如氣溫、相對濕度及多種空氣污染物質之間的交互作用。

3.3 妊娠早期空氣質量狀況對子代CHD作用的孕周關鍵暴露窗

本研究通過構建逐周水平的時間序列，探討了妊娠早期空氣質量狀況與子代CHD的孕周關鍵暴露窗，結果提示PM2.5在孕3～11+6周、PM10在孕5～11+6周、SO2在孕2～3+6周、NO2在孕0～7+6周的暴露可能會增加子代CHD的發病風險。湖北的一項研究結果為本研究提供了一定的支撐，該研究也顯示在妊娠早期，SO2的高暴露是出生缺陷的危險因素，且在妊娠第一個月致畸效應最強，即SO2暴露濃度每升高10μg/m3，子代室間隔缺損的RR值為1.13(95%CI：1.11～1.31)[13]。有研究表明，胚胎在發育的不同階段對外界環境中的致畸危險因子的易感性不同：胚胎發育的第1～2周是最大毒性期；第3～8周是敏感期，在這個時期胚胎細胞高度分化；第12周以后為相對安全期[14]。但是現有研究并不能完全排除在非關鍵期空氣污染物的暴露對子代CHD等出生缺陷的影響，因此還需要針對母體關鍵暴露窗進行進一步的探討和細化。

3.4 空氣質量狀況與子代CHD發病風險的可能機制

妊娠早期是胚胎發育的關鍵時期，妊娠期空氣質量狀況對子代CHD的作用可能是基于空氣污染物對母體健康狀態的影響而進一步介導的[15]。最近研究提示，空氣污染物暴露導致母體妊娠期激素水平的異常可能與子代生長發育異常有關。空氣質量狀況對妊娠早期激素水平具有一定的影響，而妊娠期適宜的母體內分泌激素水平不僅可以維持妊娠，還對妊娠結局有重要的作用[16]。主要機制可能包括內分泌干擾作用及氧化應激功能。研究表明多種空氣污染物質具有雌激素樣作用，可干擾卵巢正常功能，從而影響子代宮內生長發育[17]。此外，研究發現氮氧化物可致使母體胎盤脂質過氧化水平紊亂，尤其是使過氧化水平上升，可導致胚胎致死性結局及著床后的異常生長發育[18]。

綜上所述，妊娠早期PM2.5、PM10、SO2、NO2的暴露可能會增加子代CHD的發病風險，空氣質量狀況對子代CHD的影響可能存在關鍵暴露窗口，還需進一步開展大樣本研究及生物學實驗進行驗證。