胰島素信號通路在運動改善阿爾茨海默病中的作用機制

任鵬飛

阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一種神經系統退行性疾病，是老年癡呆中最常見的一種疾病。2017年，全球約有4 400萬AD患者，到2050年，全球AD患者可能達到1.15億[1]。AD主要臨床表現為認知功能障礙和記憶力衰退，其病理學特征為β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化、神經元丟失和神經元內顆粒空泡變性，此外還包括糖代謝異常以及氧化應激增加等[2]。人體研究發現，外周胰島素抵抗會增加AD發病機率，且大部分AD患者存在胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，因而AD也被認為是一種“腦型糖尿病”[3]。此外，動物實驗也表明，AD轉基因小鼠腦內存在胰島素抵抗[4]。而抑制AD腦內胰島素抵抗可以顯著改善AD病理表現[5]。胰島素信號通路受損是出現腦部胰島素抵抗的重要原因，因而改善AD腦內胰島素信號通路受損，可能是緩解AD的有效途徑。其中，磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸激酶（Phosphatidylinositol-3-Kinases/Serine Threonine Kinase，PI3K/AKT）、絲裂原活化蛋白酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）、Wnt通路是3條主要的胰島素信號通路[6]。

已有研究證明，運動可以減少AD腦內Aβ沉積，抑制Tau蛋白過度磷酸化，改善細胞自噬水平，顯著提高學習記憶能力，但運動改善AD的作用機制仍不明晰。現有文獻表明，運動可能通過激活PI3K/AKT、MAPK和Wnt信號通路，改善AD病理。因此，本文將從上述3條胰島素信號通路切入，進行研究綜述。

1 PI3K/AKT信號通路與AD

PI3K/AKT信號通路受胰島素、神經生長因子等調控，參與細胞增殖、分化、存活等諸多生物學功能。激活后的PI3K和AKT的PH結構域結合，改變構象并發生位移，磷酸化AKT的Ser473和Thr308位點從而激活AKT，活化的AKT作用于糖原合成酶3（Glycogen Synthase Kinase3，GSK3）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）等下游因子，調節細胞的生長和凋亡[7]。目前研究已經證實，PI3K/AKT信號通路可能通過調控Tau蛋白、Aβ、神經炎癥和自噬，調控AD病理特征。

1.1 運動激活PI3K/AKT減少Aβ沉積

Aβ是由β-淀粉樣前體蛋白（β-Amyloid Protein Precursor，APP）被β-分解酶和γ-分解酶水解后生成的。正常情況下，腦內Aβ的生成與降解存在動態平衡，在AD中這種平衡被打破，腦內Aβ大量聚集。研究顯示，PI3K/AKT信號活性降低時，Aβ出現過度沉積[8]。中藥清心開竅方可激活APP/PS1轉基因小鼠海馬組織PI3K/AKT信號通路，降低Aβ水平[9]。且激活PI3K/AKT信號通路可通過降低β-分泌酶活性減少Aβ含量[10]。進一步研究證實，降低PI3K/AKT信號通路活性可以增加糖原合成激酶-3α（Glycogen Synthase Kinase-3α，GSK-3α）磷酸化，提高β-分泌酶活性，促進Aβ40和Aβ42生成。同時，Aβ40和Aβ42可通過增加Ca2+進入神經元，激活GSK-3β和細胞周期素依賴蛋白激酶5（Cyclin-Dependent Kinase5，CDK5），進一步阻斷PI3K/AKT通路活性，最終導致Aβ過度沉積和AD認知功能障礙[11]。提示增加PI3K/AKT信號通路活性可以通過降低GSK-3α磷酸化水平，降低β-分泌酶，抑制AD腦內Aβ生成。

有研究報道，5個月跑臺運動降低了APP/PS1小鼠海馬組織中GSK-3α的Ser21位點磷酸化水平，抑制了Aβ沉積[12]。6周跑臺運動可以提高糖尿病鼠海馬內AKT表達，降低GSK-3α磷酸化，減少Aβ沉積，改善認知功能[13]。提示運動可能通過改善PI3K/AKT信號通路活性，降低GSK-3α磷酸化水平，減少Aβ沉積。另有研究發現，8周有氧運動激活了小鼠皮質和海馬組織中PI3K/AKT信號通路，降低了β-分泌酶水平，減少了Aβ42表達，但APP蛋白含量并沒有發生顯著改變[14]。提示有氧運動通過激活PI3K/AKT信號通路，抑制β-分泌酶產生，使APP蛋白向非Aβ途徑轉移，產生可溶的小分子蛋白，減少Aβ生成。以上研究說明，運動可以激活PI3K/AKT信號通路，降低GSK-3α磷酸化水平，減少β-分泌酶含量，從而抑制Aβ生成，改善AD認知能力。

1.2 運動激活PI3K/AKT改善Tau蛋白過度磷酸化

Tau蛋白異常磷酸化是AD主要病理特征之一。對AD患者尸檢發現，顳葉皮層中過度磷酸化的Tau蛋白顯著增多，同時伴隨有磷酸化AKT水平顯著降低[15]。Schubert等[16]也指出，抑制PI3K/AKT信號通路會導致Tau蛋白過度磷酸化。而激活PI3K/AKT信號通路可減少Tau蛋白的Ser404和THr231位點磷酸化水平，進而改善AD。提示，激活PI3K/AKT信號通路可以改善Tau蛋白過度磷酸化。Tanabe等[17]的研究發現，在Tau蛋白過度磷酸化的AD模型鼠腦中，AKT活性下降且伴隨著GSK-3β活性增加。Eph-B2受體可通過激活PI3K/AKT信號通路，抑制GSK-3β活性，改善Tau蛋白過度磷酸化[18]。上述研究提示，PI3K/AKT信號通路可以通過抑制GSK-3β活性，改善Tau蛋白過度磷酸化。

研究發現急性有氧運動后短期內大鼠海馬組織中PI3K/AKT信號通路活性增加，GSK-3βSer9位點磷酸化水平升高，GSK-3β活性下降，其下游底物Tau蛋白的磷酸化水平也顯著降低；而48 h后，大鼠海馬組織中AKT和GSK-3β的磷酸化水平降低，Tau蛋白磷酸化恢復至基線水平[19]。提示急性運動后短期內激活PI3K/AKT信號通路可改善Tau蛋白的過度磷酸化，但具有時效性。長期運動訓練也可以激活PI3K/AKT信號通路，改善AD病理。3個月耐力運動上調了AD小鼠腦內PI3K和AKT的磷酸化表達，降低了AD小鼠海馬組織Tau蛋白磷酸化水平[20]。 房國梁等[21]發現，8周抗阻運動提高了大鼠大腦皮質和海馬組織PI3K的含量及活性，促進了AKT在Thr308和Ser473位點的磷酸化，活化的AKT通過磷酸化GSK-3βSer9位點，抑制GSK-3β活性，抑制了Tau蛋白多個位點的過度磷酸化。以上研究均說明，運動可以通過激活PI3K/AKT信號通路，促進GSK-3β磷酸化，抑制GSK-3β活性，緩解Tau蛋白過度磷酸化，改善AD認知功能障礙。

1.3 運動激活PI3K/AKT改善神經炎癥

已有研究證實，AD轉基因小鼠腦內存在胰島素抵抗，胰島素抵抗可導致機體巨噬細胞、平滑肌細胞等產生大量炎癥因子，如白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、核轉錄因子κB（Nuclear FactorκB，NF-κB）和腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，發生炎癥反應。毛小元等[22]研究發現，應用蛇床子素（OST）治療糖尿病腦病大鼠后，降低了大鼠海馬組織中炎癥因子NF-κB、TNF-α和IL-1β，加入PI3K抑制劑后，加重了炎癥反應，提示炎癥反應與PI3K/AKT信號通路有關。硝唑尼特（Nitazoxanide，NTZ）處理LPS誘導的BV2細胞后，激活了PI3K和AKT，增加了IκB表達，并抑制了NF-κB的核易位[23]。表明NTZ降低炎癥反應是通過PI3K/AKT/IκB/NF-κB途徑實現的。同時，NTZ治療APP/PS1小鼠后，小鼠腦中促炎因子IL-1β、TNF-α和誘導型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）表達顯著降低，提示NTZ可能通過PI3K/AKT信號通路降低小鼠腦中的促炎因子。

研究表明，游泳運動激活了D-半乳糖誘導AD大鼠海馬組織中IGFI-R/PI3K/AKT信號通路，且降低了炎癥因子TNF-α、p-NF-κB、環氧化酶（Cyclooxygenase，COX-2）和iNOS的蛋白水平，提示運動可能通過激活PI3K/AKT信號通路，降低海馬組織內的炎癥反應[24]。另有Wang等[25]研究發現，有氧運動激活了糖尿病大鼠前額葉中PI3K/AKT信號通路，增加了下游因子FOXO1的磷酸化，降低FOXO1乙酰化水平及活性，抑制其下游NF-κB表達，從而抑制炎癥反應。

1.4 運動激活PI3K/AKT增加自噬水平

PI3K/AKT信號通路下游的靶蛋白mTOR是調節自噬的主要因子，其主要復合物mTOR復合物1（mTOR complex1，mTORC1）參與調節細胞生長、凋亡、能量代謝和細胞自噬，活化的mTORC1可以抑制自噬并促進神經元中的蛋白質合成。不同刺激物（例如胰島素、IGF、生長因子和氨基酸等）可以激活PI3K-AKT信號通路，通過結節性硬化癥蛋白復合體（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）抑制mTORC1上游信號蛋白Rheb，從而抑制mTORC1生成，進而誘導自噬過程。有研究表明mTOR誘導的自噬活動與AD 2種病理過程（Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化）密切相關。研究發現，Aβ沉積加劇mTOR信號傳導，而抑制mTOR信號可降低Aβ水平[26]。此外，Shen等[27]發現，應用mTOR抑制劑抑制mTOR活性可改善Tau蛋白過度磷酸化。因此，激活PI3K/AKT信號通路可以抑制下游分子mTOR表達，調控AD腦內自噬，減少Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化，改善AD認知。

先前研究指出，12周跑臺運動激活了自噬水平，減少了APP/PS1轉基因小鼠海馬組織中Aβ沉積[28]。同時，運動可以通過激活PI3K/AKT信號通路，緩解AD病理[29]。推測運動可通過激活PI3K/AKT通路激活自噬，促進Aβ清除。Kang等[30]研究發現，NSE/htau23轉基因AD小鼠大腦皮層中mTOR磷酸化異常，自噬標志性蛋白Beclin-1和LC3B減少，自噬受損，而12周跑臺運動激活了PI3K/AKT信號通路，抑制其下游分子mTOR活性，增加自噬蛋白Beclin-1表達，增強自噬活性，延緩AD小鼠認知功能下降。因此，運動可激活PI3K/AKT通路，抑制mTOR活性，增加AD腦內自噬水平，緩解AD癥狀。

綜上，運動可以激活PI3K/AKT信號通路調控下游分子GSK-3β、GSK-3α、NF-κB和mTOR等，從而降低Tau蛋白過度磷酸化、減少Aβ沉積、緩解炎癥反應和增強自噬水平，改善AD認知能力。

2 MAPK信號通路與AD

MAPK信號通路是哺乳動物細胞中的重要胰島素信號通路。MAPK信號通路可以被生長因子、細胞因子、激素和細胞應激等細胞外刺激激活，繼而觸發三級酶促級聯反應（MAPKKK-MAPKK-MAPK），參與細胞生長、分化和凋亡等生理過程[31]。目前在哺乳動物細胞中發現3條MAPK信號通路：細胞外信號調節蛋白激酶（Extracellular Signal-regulated Kinase，ERK）、c-Jun N末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 Mitogen Activated Protein Kinases，p38MAPK），這3條通路與AD特征性病理改變有密切關系。

2.1 運動調控MAPK減少Aβ沉積

p38MAPK是MAPK家族中介導細胞存活和凋亡的重要通路。研究發現，AD小鼠腦內p38MAPK活化水平顯著升高[32]。敲除AD模型小鼠p38αMAPK的編碼基因mapk14，降低p38αMAPK表達，發現β-分泌酶1（β-site APP cleaving enzyme1，BACE1）溶酶體降解，BACE1表達降低，AD小鼠腦內Aβ生成減少。提示抑制p38MAPK表達，可降低BACE1表達和活性，抑制Aβ生成。除了p38MAPK信號通路，細胞外調節蛋白激酶 （Extracellular Regulated Protein Kinase，ERK）信號通路也是MAPK經典信號轉導通路。AD鼠海馬組織內，ERK磷酸化水平降低，Aβ沉積增加[33]。而增加APP/PS1小鼠海馬組織中ERK磷酸化水平，可以抑制APP和BACE1基因表達，減少Aβ沉積[34]。提示提高ERK信號通路活性可通過抑制APP和BACE1基因表達，減少Aβ生成。JNK是MAPK的一種亞類，又被稱為應激活化蛋白激酶（SAPK），近期有研究發現，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun Nterminal Kinase，JNK）信號通路與AD發病密切相關，參與早期老年斑形成[35]。Savage等[36]用特異性活化抗體檢測不同基因鼠中的MAPK信號通路，證實激活JNK信號通路可導致Aβ沉積增加。喂養雄性TgCRND8轉基因小鼠4個月異丁香膽堿（IRN）抑制JNK信號通路后發現，Aβ沉積減少，小鼠認知功能得到改善[37]。 綜上，在AD中，抑制p38MAPK和JNK信號通路，激活ERK信號通路可減少Aβ沉積。

研究發現，跑臺運動抑制了AD模型鼠腦內MAPK通路（p38和JNK），提高了認知功能[38]。此外，急性跑臺運動上調了高脂膳食誘導肥胖小鼠腦內ERK的表達，降低了BACE1活性，減少了Aβ沉積，而JNK和p38MAPK表達未有顯著改變[39]。提示，急性跑臺運動可以通過激活ERK通路，減少Aβ沉積，但急性運動對JNK和p38MAPK通路無顯著作用，可能受長期運動影響才能實現對Aβ清除。而Pena等[40]發現，9周抗阻訓練降低了3xTg-AD小鼠海馬組織中APP水平，但未改變ERK蛋白含量及磷酸化水平。提示，運動激活ERK信號通路減少Aβ沉積，可能與運動類型有關。綜上，未來仍需進一步探究不同運動類型及運動周期干預MAPK（JNK、p38MAPK、ERK）信號通路從而減少Aβ沉積的作用機制。

2.2 運動調控MAPK改善Tau蛋白過度磷酸化

Tau蛋白Thr231位點過度磷酸化可激活MAPK信號通路，促進神經元中細胞周期激活機制，導致細胞死亡[41]。同時，JNK、p38和ERK等幾種激酶也可使Tau蛋白過度磷酸化。APP二聚化可激活ASK1-MKK6-p38級聯反應，使Tau過度磷酸化，導致認知功能障礙[42]。GSK-3是Tau蛋白磷酸化的重要激酶，有研究發現，下調B103-695細胞中APP表達可激活Ras-ERK信號通路，抑制GSK-3活性，降低Tau蛋白過度磷酸化[43]。提示激活ERK信號通路，可降低Tau蛋白過度磷酸化。另有研究發現，藥物利拉魯肽治療AD轉基因小鼠后，激活了ERK信號，抑制了JNK表達，改善了Tau蛋白高磷酸化水平[44]。以上研究說明，抑制p38MAPK、JNK通路和激活ERK通路，可改善Tau過度磷酸化，進而調控AD認知障礙。

運動可以改善AD腦內Tau蛋白過度磷酸化，其機制可能與海馬組織中的MAPK信號通路有關。Wang等[45]發現，12周跑臺運動降低了JNK和p38MAPK磷酸化水平，提高了ERK1/2磷酸化水平，減少了Tau蛋白過度磷酸化，改善了AD轉基因小鼠認知功能障礙。另外，12周跑臺運動增加了24月齡Tg-NSE/PS2m AD小鼠海馬組織內ERK磷酸化水平，降低了JNK和p38MAPK磷酸化水平，降低了Tau蛋白在Ser404、Ser202和Thr231位點的磷酸化水平[46]。提示運動通過抑制JNK、p38MAPK信號通路和激活ERK信號通路，降低Tau蛋白磷酸化，從而改善AD認知功能。

2.3 運動調控MAPK改善神經炎癥

AD中存在神經炎癥，且與MAPK信號通路有關。研究發現，Vitegnoside抑制了p38MAPK和JNK信號通路，減少了下游NF-κB炎癥信號轉導，緩解了AD細胞模型中的炎癥反應[47]。另有研究發現，中藥苓桂術甘湯治療AD大鼠顯著抑制了AD大腦中p38表達，上調了ERK信號，降低了NF-κB和IκBα表達，減少了促炎細胞因子產生[48]。以上研究說明，抑制p38MAPK和JNK信號通路，激活ERK信號通路，可降低下游炎癥信號NF-κB轉導，減少炎癥因子表達，緩解AD神經炎癥。

研究發現，跑臺運動下調了早老素2突變小鼠海馬組織中的ATF6α和sXBP1的表達，抑制了小鼠海馬組織中JNK和p38MAPK信號通路，降低了海馬組織中炎癥因子TNFα和IL-1α表達，改善了小鼠認知障礙[49]。另有實驗發現，運動抑制了AD模型鼠海馬組織中JNK和p38MAPK信號通路，激活了ERK信號通路，降低了海馬中TNF-α和IL-1β水平[38]。因此，運動可通過抑制海馬組織中的JNK和p38MAPK信號通路，激活ERK信號通路來降低炎癥反應。

2.4 運動調控MAPK改善自噬水平

脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）降低了小膠質細胞BV2中自噬標記物LC3-II的表達，并且LPS誘導了p38αMAPK激活，而SB203580（p38αMAPK抑制劑）處理后，發現LPS誘導的p38αMAPK活化被抑制，LC3-II表達顯著上升[50]。提示抑制p38MAPK信號通路會提高自噬水平。在AD小鼠腦內皮層和海馬神經元中特異缺失p38αMAPK，LC3-II和Beclin-1表達顯著升高，提高了AD小鼠腦內自噬水平[51]。綜上，可通過抑制p38MAPK通路，增加下游相關自噬因子LC3-II和Beclin-1表達，增加AD內自噬水平。

研究發現，遞增負荷訓練下調了衰老小鼠中轉化 生 長 因 子-β1（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1）及其下游信號分子TGF-β活化激酶1（TAK1）、MAPK、MKK3和p38MAPK的 表 達，且E-cadherin，Beclin-1和LC3的蛋白表達水平顯著增加[52]，提示遞增負荷訓練可通過抑制TGF-β1/TAK1/MMK3/p38MAPK信號通路，激活自噬水平，從而改善老年小鼠的腎纖維化。因此，猜測運動可能會通過抑制p38MAPK信號通路提高AD自噬水平，改善AD認知障礙。目前尚無運動干預AD模型調控MAPK信號通路改善自噬的相關研究，未來該方向有待進一步研究。

3 Wnt信號通路與AD

Wnt信號通路在神經元分化、遷移、突觸發生等過程中起關鍵作用。其中，Wnt/β-連環蛋白信號通路（canonical Wnt/β-catenin）作 用 最 為 廣 泛，該 通 路中，Wnt蛋白是重要的啟動因子，當Wnt蛋白不存在時，Wnt/β-catenin信號通路被抑制，胞內的支架蛋白Axin、APC與GSK-3β和Ⅰ型酪蛋白激酶（Caseinkinase1，CK1）形成破壞復合物，介導β-catenin磷酸化，泛素介導的蛋白酶體識別并降解β-catenin，導致Wnt/β-catenin途徑中斷。 當Wnt蛋白存在時，Wnt/β-catenin信號通路被激活，Wnt與細胞表面受體（Frizzled）和膜輔助受體-低密度脂蛋白受體相關蛋白（LRP5/6）結合，使散亂蛋白與Axin結合，破壞Axin/APC/GSK-3β/CK1形成的復合物，抑制β-catenin的磷酸化[53]。β-catenin進入細胞核并與轉錄因子（Lymphoid Enhancer-Binding Factor 1，LEF1）/T細胞因子（T Cell Factor，TCF）結合，引起Wnt靶基因的轉錄，參與生物體的生長、發育以及分化等活動。研究發現，Wnt/β-catenin信號通路與多種神經系統疾病的發生和發展有關，尤其是與AD的發病密切相關。Wnt/β-catenin信號通路可調控Aβ的生成與清除、Tau蛋白過度磷酸化、神經炎癥以及自噬等影響認知功能。

3.1 Wnt與Aβ

在AD患者及動物模型中，Aβ的生成和清除與Wnt/β-catenin信號通路有關。CHO 7PA2細胞實驗發現，抑制Wnt/β-catenin信號通路，Aβ42濃度增加，Aβ42/Aβ40比率和低分子量Aβ低聚物（如三聚體和四聚體）增加，提示阻斷Wnt信號可導致APP發生淀粉樣蛋白水解，增加C99和Aβ42表達[54]。動物實驗發現，抑制J20TgAD小鼠Wnt/β-catenin信號通路，增加了小鼠海馬組織Aβ42產生，小鼠記憶力受損[55]。進一步研究發現，在Wnt/β-catenin信號通路中，Aβ可與GSK-3β結合，降解β-catenin引起神經細胞毒性，加重認知障礙[56]。同時，腦內沉積的Aβ又可通過上調Dickkopf1（DKK1）表達抑制Wnt/β-catenin信號通路，導致Aβ清除速率進一步降低，加重AD病情[57]。在APP/Tau/PS1小鼠中，通過氟西汀增加β-catenin含量、抑制GSK-3β活性，可以減少APP裂解及Aβ生成，起到神經保護作用[58]。由此可知，激活Wnt信號通路可抑制Aβ產生，改善AD認知功能障礙。

3.2 Wnt與Tau蛋白

在J20TgAD小鼠中，Wnt信號功能障礙會加速Tau蛋白位點Thr231，Ser235和AT8的磷酸化，且發現阻斷Wnt途徑的野生型小鼠中也存在Tau蛋白過度磷酸化[55]。有研究指出，Wnt/β-catenin信號通路可以通過調控GSK-3β活性，調節Tau蛋白過度磷酸化[59]。進一步研究發現，成年轉基因小鼠大腦中GSK-3β過度磷酸化導致β-catenin的核含量降低，增加了Tau蛋白磷酸化[60]。另有實驗發現，ANDRO激活Wnt信號可改善年輕和APP-PS1小鼠的Tau蛋白過度磷酸化[61]。進一步研究發現，ANDRO激活Wnt信號，降低了Tau蛋白位點Thr231、Ser235以及Ser202和Thr205（AT8表位）的磷酸化水平[62]。WASP-1可激活APP-PS1小鼠Wnt信號通路，抑制Tau蛋白PHF-1（Ser396和Ser404）位點磷酸化[63]。提示激活Wnt信號通路可通過抑制GSK-3β過度磷酸化，降低其活性，改善Tau蛋白過度磷酸化。

3.3 Wnt與神經炎癥

正常情況下，Wnt/β-catenin信號通路在炎癥誘導的免疫應答中發揮作用，其改善神經炎癥的機制是通過與其他通路的交叉作用來實現的。β-catenin是控制抗炎基因表達的激活物，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma，PPARγ）作為β-catenin的靶基因可以通過降低GSK-3β活性，激活Wnt信號通路，發揮炎癥調節作用[64]。GSK-3β同時參與調節NF-κB信號通路，參與神經炎癥發生。霍江濤等[65]發現川芎嗪激活AD大鼠腦內Wnt信號通路改善了大鼠腦內神經炎癥。此外，大麻二酚也是通過抑制GSK-3β活性，激活Wnt信號通路，緩解神經炎癥[66]。以上研究提示，抑制GSK-3β，可以激活Wnt信號通路，抑制NF-κB信號通路，從而改善神經炎癥。

3.4 Wnt與自噬

大量研究表明，激活Wnt可使機體內細胞自噬水平發生變化。Wnt3a配體促進了大鼠海馬組織CA1區自噬小泡的形成[67]。另有實驗發現，腦外傷小鼠鼻內注射Wnt3a后，提高了小鼠大腦內Wnt3a和β-catenin表達水平，下調了自噬蛋白Beclin-1和LC3-II表達，并改善了顱腦損傷小鼠運動能力[68]。腦外傷（TBI）損害機體的認知和記憶能力，藥物桑色素治療TBI大鼠模型后，增強了Wnt-1和自噬相關標記物（LC3B II/I和Beclin-1）蛋白表達，改善了小鼠學習記憶能力[69]。目前尚未有文獻直接說明AD中Wnt信號通路與自噬之間的關系，但根據以上實驗推測，在AD模型中，激活Wnt信號通路可能參與調節AD中自噬活動，使得機體自噬水平正常化。

綜上，激活Wnt信號通路，可以抑制Aβ產生、改善Tau蛋白過度磷酸化、減輕神經炎癥，并且可使機體自噬水平正常化，改善AD認知功能障礙。

3.5 運動激活Wnt通路改善AD癥狀

12周跑臺運動增加了STZ誘導認知障礙小鼠海馬組織中Wnt-3表達，降低了GSK-3β表達，改善了小鼠認知功能障礙[70]。8周跑臺運動提高了大鼠大腦皮質和海馬組織中Wnt蛋白含量，增加了β-catenin穩定性，提高了Wnt受體蛋白LRP5/6含量，降低了Axin1和CK1的mRNA和蛋白水平，抑制了GSK-3β活性，說明運動激活Wnt信號通路，減少了β-catenin降解，有利于β-catenin進入細胞核完成轉錄，從而提高大腦學習和記憶能力[71]。另有研究亦發現，自主跑輪運動同樣可以激活Wnt信號通路，增加海馬組織DG區神經營養因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）以及胰島素樣生長因子-1（Insulin-Like Growth Factor-1，IGF-1）表達，促進了海馬組織DG區神經發生[72]。進一步研究發現，8周的認知訓練增加了Tg2576大鼠海馬組織中β-catenin水平，降低了Tau蛋白的過度磷酸化。以上研究表明，運動可通過激活Wnt信號通路，增加β-catenin水平，抑制GSK-3β，降低Tau蛋白過磷酸化，改善AD認知功能障礙。

4 小結與展望

綜上研究，3條胰島素信號通路與AD的發病機制密切相關。運動可通過胰島素信號通路改善AD病理：運動可激活PI3K/AKT信號通路，抑制下游GSK-3β、GSK-3α、NF-κB、mTOR等分子，減少Aβ沉積，改善Tau蛋白過度磷酸化和神經炎癥以及增加自噬水平，緩解AD病癥；運動通過抑制p38MAPK和JNK信號通路，激活ERK信號通路，可降低Aβ沉積等癥狀；運動還可激活Wnt信號通路，增加β-catenin水平，從而改善AD認知功能障礙（圖1）。

圖1 胰島素信號通路在運動改善阿爾茨海默病可能機制圖Figure1 Possible mechanism of insulin signaling pathway in the improvement of Alzheimer's disease by exercise

胰島素信號通路可能是運動改善AD的關鍵通路，但目前運動對AD中胰島素信號通路調節的研究還不夠全面，尤其是AD中MAPK及Wnt信號通路上下游分子的研究較少。此外，運動時間、運動強度、運動方式等因素對胰島素信號通路的影響都需進一步深入研究。未來可進一步明晰運動對AD中胰島素信號通路的調控作用和變化機制，深入探討改善AD的最佳運動模式，以期為運動防治AD提供更多理論數據。