腫瘤免疫療法研究進(jìn)展

夏雨 江芳 張啟英 吳劍華

免疫療法被認(rèn)為是非常具有前景的腫瘤治療手段，它可以增強(qiáng)并利用宿主免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力，近年來(lái)已成為癌癥免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的最主要的應(yīng)用方向之一。腫瘤免疫療法通常比非特異性療法（包括放射療法或化學(xué)療法）更具有靶向性，因?yàn)槠淇梢杂?xùn)練免疫系統(tǒng)記住癌細(xì)胞，是一種在治療完成后可以持續(xù)展現(xiàn)出抗腫瘤活性的治療方法。

一、非特異性免疫療法

非特異性方法通過(guò)攻擊和根除癌細(xì)胞來(lái)幫助身體的免疫系統(tǒng)。大多數(shù)非特異性免疫療法，包括化學(xué)療法或放射療法，都是在其他癌癥治療之后或同時(shí)進(jìn)行的。在這些療法中，細(xì)胞因子作為先天免疫和適應(yīng)性免疫的重要調(diào)節(jié)劑，已在小鼠癌癥的臨床前模型中顯示出有效的反應(yīng)。白細(xì)胞介素2（IL-2）被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，干擾素-α（IFN-α）被用于毛細(xì)胞白血病、濾泡性淋巴瘤、慢性粒細(xì)胞白血病和獲得性免疫患者缺乏綜合征 （AIDS） 相關(guān)的卡波西肉瘤。此外，包括 IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （GM-CSF） 在內(nèi)的其他細(xì)胞因子也在密集的臨床試驗(yàn)中。

二、癌癥疫苗

癌癥疫苗旨在誘導(dǎo)體內(nèi)針對(duì)腫瘤相關(guān)或腫瘤特異性抗原的腫瘤特異性免疫反應(yīng)（抗腫瘤 T 細(xì)胞）。如病毒感染每年會(huì)導(dǎo)致大約 10-15% 的人類產(chǎn)生癌癥，其中人乳頭瘤病毒 （HPV） 相關(guān)癌癥占近 5%。宮頸癌與 HPV 感染有關(guān)，目前的 HPV 疫苗可有效預(yù)防腫瘤疾病和感染。

此外，慢性乙型肝炎病毒 （HBV） 是肝細(xì)胞癌 （HCC） 的主要誘因，HBV 免疫已導(dǎo)致 HCC 顯著減少。盡管開(kāi)發(fā)有效的癌癥治療疫苗引起了人們的極大興趣，但由于大多數(shù)腫瘤相關(guān)抗原 （TAAs） 的免疫原性較低，因此癌癥疫苗的臨床應(yīng)用變得復(fù)雜。

三、溶瘤病毒療法

溶瘤病毒療法依賴于癌細(xì)胞內(nèi)基因工程病毒的選擇性感染和復(fù)制，導(dǎo)致免疫原性癌細(xì)胞死亡。2015年FDA批準(zhǔn)的第一種病毒用于溶瘤病毒療法以治療晚期黑色素瘤是 talimogene laherparepvec（T-VEC，也稱為 OncoVEXGM-CSF）。該病毒源自人類單純皰疹病毒 1 （HSV-1） 的初級(jí)分離株，其中其致病性減弱（RL1 和 US12兩個(gè)病毒基因缺失），病毒溶瘤過(guò)程中的基因修飾有利于抗原的募集和激活呈遞細(xì)胞，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)的啟動(dòng)。此外，一項(xiàng)研究表明，將具有非分泌性 IL-12 的腫瘤靶向溶瘤腺病毒 （Ad-TD） 腹膜內(nèi)遞送至腫瘤細(xì)胞可以顯著提高患有胰腺癌的倉(cāng)鼠的存活率。

四、單克隆抗體

單克隆抗體 （mAbs），也被稱為治療性抗體，是 Georges Kohler 和 Cesar Milstein 于 1975 年通過(guò)雜交瘤技術(shù)開(kāi)發(fā)的。該技術(shù)使得制造出針對(duì)廣泛疾病的特異性抗體成為可能，于1984 年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1997 年，第一個(gè)單克隆抗體利妥昔單抗被 FDA 批準(zhǔn)用于治療 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。基于抗體的免疫療法可以是一種特定的治療方法，目前已開(kāi)發(fā)的主要有四種單克隆抗體，包括鼠、嵌合、人源化和人單克隆抗體。單克隆抗體的作用機(jī)制包括抗體依賴性細(xì)胞毒性 （ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用 （ADCP） 和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性 （CDC）。

五、免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的重要信號(hào)通路，其通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)維持自身耐受并保護(hù)周圍組織的免疫抑制性通路。它們對(duì)于調(diào)節(jié)針對(duì)病原體感染的免疫反應(yīng)的質(zhì)量和維持外周組織的自身耐受性以最大程度地減少組織損傷至關(guān)重要。它們主要分為兩類，第一類為包括共刺激型檢查點(diǎn)分子，它們會(huì)激活 T 細(xì)胞，其中包括 OX-40 、CD27、CD28、CD137、ICOS、4-1BB;第二類為共抑制型檢查點(diǎn)分子，包括PD-1、CTLA-4，會(huì)引發(fā)抑制信號(hào)，從而阻止 T 細(xì)胞激活以避免過(guò)度炎癥和自身免疫攻擊。在腫瘤微環(huán)境中，一些抑制性檢查點(diǎn)分子過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展和腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，因此抑制性免疫檢查點(diǎn)分子是一類有潛力的藥物靶點(diǎn)。

六、T細(xì)胞療法

過(guò)繼性T 細(xì)胞療法是免疫療法中一種較有前景的療法，它利用淋巴細(xì)胞的抗腫瘤特性來(lái)消除某些轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性腫瘤細(xì)胞。在這種方法中，非耐受環(huán)境下的淋巴細(xì)胞在體外受到刺激，然后將活化的 T 細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)。過(guò)繼療法使用了各種來(lái)源和類型的 T 細(xì)胞，它們包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）、工程化以表達(dá)癌癥特異性TCR的T細(xì)胞，以及組合了抗體細(xì)胞外部分（Ig 變量）和TCR（TCR 恒定域）信號(hào)機(jī)制得到的CAR 工程化T細(xì)胞。其中，有研究表明使用具有抗腫瘤活性的自體 TIL 的過(guò)繼細(xì)胞療法 （ACT） 是治療嚙齒類動(dòng)物和癌癥患者轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最有效的療法。

腫瘤免疫療法的未來(lái)展望

近幾十年來(lái)，靶向免疫系統(tǒng)一直被廣大學(xué)者認(rèn)為是癌癥治療的前沿，與此同時(shí)，免疫療法也給無(wú)數(shù)癌癥患者帶來(lái)了新的希望。但是，腫瘤的免疫療法也還存在諸多不足之處：如①單用一種免疫治療方法有效率只有20%左右;②患者對(duì)療法反應(yīng)性難以預(yù)測(cè)、難以控制，治療過(guò)程中的免疫相關(guān)不良事件、細(xì)胞因子釋放綜合征、脫靶現(xiàn)象等引發(fā)的自身免疫性疾病甚至威脅生命等;③腫瘤免疫治療的耐藥問(wèn)題。

隨著各種類型的腫瘤特定的抗原被鑒定，以及體內(nèi)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，使得篩查不同類型的癌癥以用于疾病復(fù)發(fā)的診斷、進(jìn)展和預(yù)測(cè)成為可能，科學(xué)家也會(huì)開(kāi)發(fā)出更多的高靶向性、低毒性的新療法。

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