C反應蛋白、白細胞介素-6和降鈣素原對急性胰腺炎嚴重程度的早期評估價值

朱阿穎 黃則華 孫瑩瑩 胡 宏 曾 悅# 靖大道1,#

南京醫科大學附屬上海一院臨床醫學院1(201600) 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院消化內科2

背景：急性胰腺炎(AP)是臨床常見急腹癥，重癥AP(SAP)病情進展迅速，可導致全身炎癥反應綜合征、多器官功能衰竭甚至死亡。早期識別重癥患者并及時采取有效治療措施可改善預后，降低病死率。目的：探討C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)和降鈣素原(PCT)單項或聯合檢測在病程早期對AP嚴重程度的預測價值。方法：回顧性納入上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院2018年1月—2020年12月收治的472例AP患者，采集入院48 h內實驗室指標，并根據2012年修訂版亞特蘭大分類標準分為輕癥AP(MAP)組和SAP組[包括中度SAP(MSAP)和SAP]。比較兩組間CRP、IL-6、PCT水平的差異，以ROC曲線分析三項指標單項或聯合檢測對SAP的預測價值。結果：SAP組CRP、IL-6、PCT水平均明顯高于MAP組，差異有統計學意義(P均<0.05)。ROC曲線分析顯示，三項指標單項、兩兩聯合和三項聯合檢測預測SAP的曲線下面積(AUC)均>0.7，具有一定的診斷準確性；三項聯合檢測診斷準確性最高(AUC=0.826)，敏感性和特異性分別為71.4%和79.3%。結論：CRP、IL-6和PCT檢測可用于AP病情嚴重程度的早期評估，三項聯合檢測預測SAP的總體診斷價值最優。

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是以急性上腹痛和血清淀粉酶、脂肪酶升高為主要特征的胰腺急性炎癥性疾病，其發病機制為胰腺內胰酶的異常激活導致自身消化、中性粒細胞和巨噬細胞浸潤以及胰腺組織水腫和壞死[1]。根據病情嚴重程度，AP可分為輕癥AP(mild acute pancreatitis, MAP)、中度重癥AP(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)和重癥AP(severe acute pancreatitis, SAP)。SAP患者病情進展迅速，可導致全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)甚至死亡。近年來，AP發病率逐年上升，死亡率居高不下[2-3]。早期積極識別重癥患者，及時給予密切監測、加強補液和對癥處理，可改善患者預后，降低病死率[4]。因此，在病程早期客觀有效地評估病情嚴重程度對于AP的治療和轉歸至關重要。目前臨床上評估AP嚴重程度的方法主要包括實驗室指標、影像學檢查和各類臨床評分系統[5-7]，但各種方法均存在目前無法克服的缺點。外周血C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細胞介素-6(inter-leukin-6, IL-6)和降鈣素原(procalcitonin, PCT)因具有檢測方便、重復性好、動態觀察效果良好等優點而在臨床上廣泛應用，但關于其對SAP預測價值的研究在方法學和結果方面存在較大的異質性，如指標采集時間不統一、得出的cut-off值不一致等[7-10]。本研究擬進一步探討CRP、IL-6和PCT三項指標單項或聯合檢測在病程早期對AP嚴重程度的預測價值，以期為AP的臨床診療提供支持。

對象與方法

一、一般資料

收集2018年1月—2020年12月于上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院消化內科住院治療的AP患者的病史資料。入組患者符合2019年《中國急性胰腺炎診治指南》中的AP診斷標準[3]。具備以下3項標準中的2項可診斷為AP：①與AP相符合的腹痛，表現為急性發作的上腹部疼痛，可放射至背部；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶水平高于正常上限3倍及以上；③腹部影像學檢查(增強CT/MRI)符合典型AP影像學改變。排除標準：①慢性胰腺炎；②入院時腹痛時間超過48 h；③合并惡性腫瘤以及慢性肝、腎、心功能衰竭等對預后有嚴重影響的疾病。

二、方法

本研究采用回顧性研究方法。根據2012年國際胰腺病學會發布的亞特蘭大分類標準修訂版[11]，入組患者按病情嚴重程度歸入MAP、MSAP和SAP組。由于MSAP可伴有一過性器官衰竭，易進展為SAP，故將MSAP與SAP合并為SAP組進行分析。

采集入組患者的性別、年齡、住院時長、入院48 h內實驗室指標(CRP、IL-6、PCT等)以及病因、疾病轉歸等臨床信息。CRP和PCT的檢測采用電化學法，IL-6的檢測采用乳膠增強免疫散射比濁法。研究方案經上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院倫理委員會審核批準并獲得知情同意豁免。

三、統計學分析

應用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計數資料(性別、病因)以例數和構成比表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料先行正態性檢驗，年齡、住院天數、CRP、IL-6、PCT水平經正態性檢驗為非正態分布數據，以M(P25,P75)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。以受試者工作特征(ROC)曲線分析CRP、IL-6、PCT單項或聯合檢測評估AP病情嚴重程度的效能；對于兩兩或三項聯合檢測，先以二元Logistic 回歸分析計算預測概率，再繪制ROC曲線。ROC曲線下面積(AUC)為0.5～0.7表明診斷準確性較低，AUC為0.7～0.9表明有一定的診斷準確性，AUC在0.9以上表明診斷準確性較高。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

共472例AP患者納入研究，其中男性303例，女性169例，年齡17～94歲，中位年齡47歲。病因分類包括膽源性、高脂血癥性、酒精性和其他類型(特發性、自身免疫性、藥物性和胰管狹窄)。MAP組250例， SAP組222例(其中MSAP 60例，SAP 162例)，兩組間性別構成、年齡差異無統計學意義(P均>0.05)，住院天數和病因構成則存在顯著差異(P均<0.05)，SAP組住院時間更長，高脂血癥在病因構成中占比更高(表1)。

表1 MAP組與SAP組一般資料比較

二、MAP組與SAP組CRP、IL-6、PCT水平比較

分析兩組患者入院48 h內CRP、IL-6 和PCT水平，結果顯示SAP組3項指標均明顯高于MAP組，差異有統計學意義(P均<0.05；表2)。

表2 MAP組與SAP組CRP、IL-6、PCT水平比較[M(P25, P75)]

三、CRP、IL-6、PCT單項或聯合檢測對SAP的預測價值

ROC曲線分析結果見圖1、圖2和表3。CRP、IL-6、PCT單項檢測預測SAP的cut-off值分別為97.4 mg/L、26.9 pg/mL和0.28 ng/mL；CRP、IL-6、PCT、CRP+IL-6、CRP+PCT、IL-6+PCT、CRP+IL-6+PCT的AUC值均在0.7以上，分別為0.721、0.801、0.773、0.815、0.727、0.805和0.826，表明單項檢測、兩兩聯合和三項聯合檢測均有一定的診斷準確性，以三項聯合檢測準確性最高，敏感性和特異性分別為71.4%和79.3%；IL-6單項和IL-6+PCT敏感性相對較高，分別為88.6%和87.6%；CRP+PCT特異性最佳，為83.0%。

A：CRP；B：IL-6；C：PCT；D：CRP+IL-6；E：CRP+PCT；F：IL-6+PCT

圖2 CRP、IL-6、PCT單項或聯合檢測預測SAP的合并ROC曲線

表3 CRP、IL-6、PCT單項或聯合檢測預測SAP診斷效能比較

討 論

AP為臨床常見急腹癥，MAP病情具有自限性，入院后經禁食、補液、抑制胰酶分泌等對癥支持治療后約1周可恢復。SAP病情進展迅速，存在局部或全身并發癥，并伴有持續(>48 h)的器官功能衰竭，住院時間長，預后差，給患者造成重大的健康和經濟負擔，因此在AP病程早期盡早識別SAP具有重要臨床意義。如何快速、有效地識別SAP是AP臨床處理中一個長期存在的難題。我國AP診治指南推薦的AP病情評估方法包括實驗室指標檢測(CRP、尿素氮、血細胞比容、肌酐、血鈣、PCT等)、影像學檢查(CT、MRCP、內鏡超聲等)以及各類臨床評分系統(Ranson、APACHE-Ⅱ、BISAP、SIRS評分等)[3,5-12]，但不同評估方法各有其局限性，如單一實驗室指標難以全面反映病情、影像學檢查費用較高、臨床評分系統包含的評估指標過多、獲取全部指標需時較長且計算復雜等。臨床醫師應結合臨床表現、多項實驗室指標以及相關影像學和臨床評分綜合判斷患者的病情嚴重程度。

CRP是一種急性期非特異性炎癥反應物，系由巨噬細胞分泌的炎癥因子刺激肝細胞合成。機體存在感染或組織損傷時CRP可升高，并于24～48 h內達到峰值，因此常被作為臨床評估炎癥反應的指標[13]。既往大量研究證實，CRP是AP病情嚴重程度的預測因子，且入院后48 h CRP檢測的預測效能明顯優于其他時間點(入院時以及入院后24 h和72 h)[14-15]。AP患者入院后如CRP水平持續升高或下降不明顯，則可疑存在重癥感染或胰腺壞死，這一觀點目前已被廣泛認可，入院后48 h CRP在170～190 mg/L以上可用于預測SAP、胰腺壞死甚至院內死亡[14-15]。Fujiwara等[16]的研究發現，在AP診斷早期(72 h內)持續監測CRP水平對預測包裹性壞死的發生具有重要價值，可用于指導臨床治療，從而改善患者預后。本研究中MAP組與SAP組間入院48 h內CRP水平存在顯著差異(中位值28.3 mg/L對121.7 mg/L，P<0.001)。ROC曲線分析顯示，CRP預測SAP的AUC為0.721，cut-off值為97.4 mg/L，相應敏感性和特異性分別為65.7%和73.6%，敏感性較低考慮可能與本研究將MSAP與SAP合并進行分析有關。這也證明了單一CRP檢測對于判斷AP病情嚴重程度是不夠全面的。

IL-6同為急性期反應的重要炎癥介質，可由巨噬細胞在組織損傷時釋放，并刺激肝細胞合成CRP，是評估機體感染嚴重程度和預測預后的重要指標[10,17]。在AP患者中，高水平的IL-6可促進全身炎癥反應，進一步加重胰腺組織損害，是預測AP病情嚴重程度的可靠早期標志物之一。Rao等[10]的研究納入40例AP患者，評估了血清IL-6、IL-8、IL-10和CRP對病情進展的預測價值，分析顯示起病后48 h內IL-6≥28.90 pg/mL是預測病情進展至SAP的最佳指標，相應敏感性和特異性分別為62.86%和80%。本研究中IL-6單項檢測預測SAP的準確性優于CRP和PCT(AUC: 0.801對0.721和0.773)，cut-off值為26.9 pg/mL，相應敏感性和特異性分別為88.6%和58.5%，敏感性在三項指標中亦為最高。

PCT為降鈣素的前體，主要由甲狀腺濾泡旁細胞合成、分泌，也可來源于肝、脾、腎、肺、小腸的神經內分泌細胞。正常人血清中PCT含量極低(<0.05 ng/mL)，而在病理狀態下，各組織器官幾乎均能分泌PCT。PCT水平與細菌感染和膿毒癥相關，其區分細菌感染與非感染性炎癥的敏感性和特異性分別為88%和81%，明顯優于CRP的75%和67%，區分細菌感染與病毒感染的敏感性亦優于CRP(92%對86%)[18]。研究發現在AP患者中，PCT監測可在疾病早期可靠評估胰腺感染和總體預后，其敏感性明顯優于CRP[19]；入院時PCT水平是AP并發癥發生的重要預測因素[20]。Kumar等[21]納入125例AP患者的前瞻性研究發現，血清PCT預測疾病嚴重程度的準確性優于CT嚴重度指數、Ranson評分和CRP(AUC: 0.887對0.841、0.796和0.717)，cut-off值為0.9 ng/mL，相應敏感性和特異性分別為92.6%和80.3%。本研究分析發現，對于SAP，PCT的總體診斷準確性優于CRP(AUC: 0.773對0.721)，cut-off值為0.28 ng/mL，敏感性亦略優于CRP(74.3%對65.7%)。

鑒于CRP、IL-6、PCT單項檢測的敏感性、特異性和準確性均有限，本研究進一步分析了三項指標兩兩聯合和三項聯合檢測對SAP的預測效能。ROC曲線分析顯示，IL-6與CRP或PCT聯合的診斷準確性優于單項檢測，CRP與PCT聯合的診斷準確性則未見明顯提高，三項聯合檢測可將AUC進一步提高至0.826，敏感性和特異性分別為71.4%和79.3%。既往研究中，IL-6、PCT與肝素結合蛋白三項聯合檢測亦較單項和兩兩聯合檢測顯示出更高的預測SAP發生的價值[22]，表明多項指標聯合檢測能更全面地反映AP病情嚴重程度，因此應積極開展多項指標聯合檢測對SAP早期評估價值的臨床研究。

綜上所述，CRP、IL-6和PCT檢測可用于AP病情嚴重程度的早期評估，IL-6單項檢測預測SAP敏感性最高，為88.6%；CRP與PCT聯合檢測特異性最佳，為83.0%；三項聯合檢測總體診斷價值最優，敏感性和特異性分別為71.4%和79.3%。本研究的局限性主要在于采用回顧性研究設計、樣本量相對較小，且未將CRP、IL-6、PCT聯合檢測與常用臨床和影像學評分系統以及其他實驗室指標組合進行比較。未來擬開展更大規模的前瞻性研究，并納入其他AP病情評估體系，以進一步確認CRP、IL-6、PCT聯合檢測的診斷效能。