兩種特發性肺纖維化靶向治療藥物研究進展

程麗娟，楊明，孟周鈞

1.宜春職業技術學院，江西 宜春 336000；2.江西國藥有限責任公司，江西 南昌 330052

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性，病因不清，持續進展的肺間質彌漫性炎癥性疾病，診斷后的平均生存期僅2.8 年，5 年生存率低于 30%，患者表現為呼吸困難和肺功能持續下降［1-3］。死亡率高于大多數腫瘤，IPF被稱為一種“類腫瘤疾病”。目前還沒有能夠治愈IPF 的藥物,但多個與 IPF 治療相關的臨床試驗結果證實乙磺酸尼達尼布（nintedanib ethanesulfonate，NDN）和吡非尼酮（pirfnidone，PFD）可以延緩IPF 疾病進展，并在全球多項指南中均有推薦［3-8］。本文綜述以上兩種特發性肺纖維化靶向治療藥物在闡明IPF 的發病機制、合成工藝研究和臨床應用研究進展，以期為藥物產業化應用提供參考。

1 特發性肺纖維化發病因素及國內外現狀

IPF 的發病機制尚不明確，近年來的研究表明：長期吸煙、環境的粉塵污染、微生物感染、胃食管反流、遺傳因素等是高風險致病因素［2-3］。病理上肺泡上皮細胞損傷后纖維化修復是IPF 發病的起點［9］。研究發現一些相關細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-13（IL-13）和生長因子類如轉化生長因子β1（TGF-β1）、血清趨化因子配體14（CXCL14）、結締組織生長因子（CTGF）、血小板衍生生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等參與促進纖維化的進程［10-20］。

IPF 多發于中老年人，70～80 歲年齡段的老人是高發人群，男性多于女性［3,21］。IPF 患病率為（14.0～42.7）人/10 萬人,IPF 發病率每年3～9 例/10萬人，且發病率隨年齡增加而顯著升高［3,22］。我國作為一個老齡化嚴重的國家，IPF 患者保守估計至少在50 萬［3］，且IPF 發病率呈逐年上升趨勢［1］。目前治療IPF 最有效的辦法是肺移植。但能符合肺移植條件的患者微乎其微，且移植后約50%的患者生存率僅為5 年［23］，現有藥物和治療手段僅是緩解IPF 的癥狀或延緩病情進展，IPF 在中國的治療的確存在未被滿足的醫療需求［3］。

2 兩種IPF 治療藥物從發現到上市及合成工藝

以IPF 的發病機制研究為突破，研究者相繼研發出影響一些細胞因子的藥物。1998 年勃林格殷格翰針對血管內皮生長因子2（VEGFR-2）進行了抑制劑篩選。VEGFR-2 是一種酪氨酸激酶，而激酶同源性很高，因此在激酶抑制劑的篩選中選擇性是重中之重。最后得到了一個候選化合物A，見圖1，雖然它對VEGFR-2 的抑制力不強，卻對另一種近緣激酶——周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）完全沒有作用，說明其具有很高的選擇性，因此被選入進行衍生化研究［24］。

后續,勃林格殷格翰經過一系列合成與衍生化研究，最終篩選出Nintedanib Ethanesulfonate（BIBF1120），見圖2，名為乙磺酸尼達尼布，一種6-甲氧基羰基取代的吲哚酮衍生物［24］。

圖2 乙磺酸尼達尼布（BIBF1120）

乙磺酸尼達尼布是一種有效的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，同時作用于血小板源生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體和血管內皮生長因子受體三個靶點，因此也稱為三重血管激酶抑制劑，由德國勃林格殷格翰研發，于2014 年10 月經美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Ofev，用于治療IPF。2014 年11 月，歐盟委員會批準上市，商品名為Vargatef，聯合多西他賽用于治療局部晚期，轉移或局部復發的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。歐盟委員會于2015 年1 月又批準用于治療IPF。2016 年乙磺酸尼達尼布被納入中國IPF 診斷和治療專家共識。2017 年6 月，乙磺酸尼達尼布被中國食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）納入優先審評品種名單，并在2017 年9 月獲得批準上市，商品名為維加特，被批準用于治療IPF［25-26］。

乙磺酸尼達尼布是2015 年美國胸科學會/歐洲呼吸協會/日本胸科協會/拉丁美洲胸科協會聯合發布的《特發性肺纖維化臨床治療推薦指南》中推薦用于治療的兩大藥物之一［27］。乙磺酸尼達尼布能夠通過抑制肺纖維化相關調控因子－血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）及成纖維生長因子受體（FGFR）活性，緩解肺纖維化進展。靶點激酶包括所有3 個VEGFR 亞型，FGFR1、2 和3 以及PDGFR-α 和β。同時靶向這三種不同的促血管生成受體可能會增強其抗腫瘤作用，并克服VEGF-和VEGFR-2 靶向藥物抗性［28-29］。

乙磺酸尼達尼布的消除，主要是通過酯解和代謝途徑。同時考慮血漿和排泄物的代謝模式，代謝細分成以下主要反應：（1）將6-取代氧吲哚的甲基酯的酯解；（2）哌嗪部分的氧化N-去甲基化；（3）酯解和氧化N-去甲基化。主要排泄途徑為膽汁排泄，經口給藥后排泄較少，小鼠藥物相關放射性劑量為2.1%，尿液排泄量為1.2%［29］。

乙磺酸尼達尼布的合成路線為：將4-氯-3-硝基苯甲酸酯（1）和丙二酸酯經烴化反應得硝基苯類化合物（2），（2）經還原、環化反應得吲哚類化合物（3），（3）經乙酰化、酯縮合、消除反應得中間體（4）［24,30］。中間體（7）是一種哌嗪類衍生物，其合成可以采用一鍋法。以N-甲基-4-硝基苯胺（5）為原料，經酰化得中間體（6），（6）再經催化氫化還原反應得中間體（7）。（4）和（7）經加成-消除反應得尼達尼布游離堿（8），（8）在甲醇中與乙磺酸經成鹽反應得乙磺酸尼達尼布（9）。見圖3。

圖3 乙磺酸尼達尼布（BIBF1120）合成路線

吡非尼酮是一種有效的細胞因子抑制劑，通過調節或抑制某些因子，抑制成纖維細胞的生物學活性，減少細胞增殖和基質膠原合成。吡非尼酮在1974 年由Marnac 有限公司（TX，USA）的Solomon B Margolin 發現。2008 年就在日本上市（于2013 年在我國上市）［31］，其廠家Inter Mune 2009 年向FDA 提交了申請，最終于2014 年10月獲批［3，25-26］。吡非尼酮也是2015 年美國胸科學會/ 歐洲呼吸協會/ 日本胸科協會/ 拉丁美洲胸科協會聯合發布的《特發性肺纖維化臨床治療推薦指南》中推薦用于治療的兩個藥物之一［27］。

實驗證明吡非尼酮可有效抑制患者體內血小板衍化生長因子與成纖維細胞生長因子的合成,減少炎性介質分泌及脂質過氧化等，具有抗纖維化、抗炎和抗氧化作用［32-33］。動物研究證實吡非尼酮可抑制肌成纖維細胞增殖、膠原蛋白沉積［34］。IPF 患者經吡非尼酮連續服藥治療52 周后，能夠減緩患者的肺功能指標如用力肺活量（FVC）和降低肺一氧化碳彌散量（DLCO），延長患者無進展生存期（PFS），同時降低患者死亡風險［35］。

吡非尼酮的合成路線為［36］：2-氨基-5 甲基吡啶（10）進行重氮化然后水解為2-羥基-5-甲基吡啶，互變異構為穩定的酮式結構5-甲基-2（1H）-吡啶酮（11）。將（11）與碘代苯進行N-芳基化反應得到吡非尼酮（12）。見圖4。

圖4 吡非尼酮合成路線

3 臨床療效及長期安全性

乙磺酸尼達尼布和吡非尼酮作為兩種已上市的治療IPF 的藥物，兩者各有特點［37-53］，見表1。

乙磺酸尼達尼布僅在個別指標上略強。但是兩藥不良反應類型有所區別。

吡非尼酮和尼達尼布不同的抗纖維化作用機制為進一步減少IPF 患者肺功能下降提供了生理學依據［53-56］，接受聯合用藥治療的患者12 周后 FVC 的數值下降程度小于單藥治療。兩種藥物聯合治療可能提供附加或協同作用，效果優于單一用藥。

4 小結

乙磺酸尼達尼布和吡非尼酮是迄今為止僅有的兩款用于治療IPF 的藥物。臨床試驗結果顯示［54-56］，兩者均可減緩肺活量下降速度，降低肺功能惡化速度，提高患者生活質量,同時具有較好的安全性。表明乙磺酸尼達尼布和吡非尼酮均可以延緩IPF 疾病進展。乙磺酸尼達尼布和吡非尼酮的上市不僅驅動了IPF 用藥市場的增長，而且還加快了世界制藥巨頭對IPF類藥物的開發，為IPF的治療帶來了希望。