高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)認(rèn)知障礙合并失語(yǔ)癥腦卒中患者定向、視知覺(jué)及日常生活活動(dòng)能力的影響

高亞茹，關(guān)晨霞，李哲，郭鋼花，樂(lè)琳，郝道劍

腦卒中患者多伴有記憶、注意力、單側(cè)忽略空間障礙等不同方面的認(rèn)知功能受損[1]。流行病學(xué)顯示，腦卒中后3個(gè)月～20年會(huì)有6%～32%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[2]。它給患者自身及其家庭、社會(huì)均帶來(lái)嚴(yán)重的影響，如生活質(zhì)量水平及適應(yīng)社會(huì)能力下降[1]。因此腦卒中患者認(rèn)知功能的治療對(duì)社會(huì)及家庭都具有深遠(yuǎn)的意義。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)因非侵入、無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛的優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床，其高頻模式通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，提高大腦皮質(zhì)興奮性，從而影響局部及遠(yuǎn)隔區(qū)域神經(jīng)功能，成為治療血管性認(rèn)知障礙的焦點(diǎn)[3]。據(jù)國(guó)內(nèi)研究報(bào)告，卒中后失語(yǔ)癥患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的概率為84%[4]，這些患者的功能獨(dú)立性量表(functional independence measurement，F(xiàn)IM)得分較低、日常生活能力較差以及住院時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)住院并發(fā)癥、整體神經(jīng)功能障礙、死亡率會(huì)相應(yīng)增加[5]。研究顯示,卒中后失語(yǔ)患者發(fā)生的認(rèn)知功能障礙中，定向、視知覺(jué)功能減退的發(fā)生率很高[6]。基于此背景，本研究在常規(guī)藥物治療及康復(fù)干預(yù)下，對(duì)患者輔加高頻rTMS治療，觀察對(duì)認(rèn)知障礙合并失語(yǔ)癥患者的定向、視知覺(jué)及日常生活活動(dòng)能力(activity of daily living，ADL)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月～2020年10月在我院康復(fù)醫(yī)學(xué)科就診的50例腦卒中患者，經(jīng)2019年版《中國(guó)各類(lèi)主要腦血管病診斷要點(diǎn)》證實(shí)為腦卒中[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲，病程>2周，病情平穩(wěn)；完善頭顱CT或MRI后，確定病灶在大腦左半球；右利手，經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心漢語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)失語(yǔ)癥檢查量表(China rehabilitation research center aphasia examination，CRRCAE)評(píng)估后診斷為運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，經(jīng)洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知量表(Loewenstein occupational therapy cognition assessment，Lotca)評(píng)估后有定向、視知覺(jué)功能受損(1分≤定向分值<16分，1分≤視知覺(jué)分值<16分；定向、視知覺(jué)滿分均為16分)；既往無(wú)帕金森病、腦腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)病史，顱內(nèi)無(wú)金屬、體內(nèi)無(wú)支架，小學(xué)以上文化。排除標(biāo)準(zhǔn)：病情起伏，生命體征不穩(wěn)定，意識(shí)不清晰，不配合者；非首次腦卒中或病灶位于右半球；此次腦卒中前存在認(rèn)知障礙，經(jīng)Lotca量表評(píng)估后定向、視知覺(jué)功能正常(定向分值=16分，視知覺(jué)分值=16分)；體內(nèi)有支架、顱內(nèi)有金屬或顱骨缺損而無(wú)法進(jìn)行rTMS治療。脫落標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)不良反應(yīng)立即暫停本研究；因各種突發(fā)狀況無(wú)法繼續(xù)本治療。本研究符合河南省鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)要求，給予批準(zhǔn)(2020006)，并簽署相關(guān)知情同意書(shū)。50例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各25例，2組均脫落1人，共48名受試者完成本研究。2組患者的一般資料比較無(wú)顯著性差異，見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 對(duì)照組接受常規(guī)的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和改善認(rèn)知的藥物治療(胞磷膽堿、艾地苯醌)及腦卒中二級(jí)預(yù)防，康復(fù)治療(語(yǔ)言和認(rèn)知功能訓(xùn)練等)，1次/d，每次20min，每周6d，持續(xù)4周。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加以rTMS治療，儀器廠家：武漢依瑞德；型號(hào)：CCY-Ⅱ型磁場(chǎng)刺激儀，線圈為“8”字形，直徑為70mm。囑患者放松坐于椅子上，選取左側(cè)的前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)為刺激靶點(diǎn)，調(diào)整線圈位置，直至中心點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)靶點(diǎn)且與顱骨相切，頭部盡量避免活動(dòng)。應(yīng)用頻率10Hz、強(qiáng)度120%運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold，MT)的磁刺激，每刺激4s，間隔26s，治療20min，1次/d，每周6d，持續(xù)4周。對(duì)照組在左側(cè)DLPFC接受假磁刺激治療，調(diào)整線圈直至垂直于顱骨，其余治療參數(shù)、時(shí)間與觀察組均一致。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療前和治療4周后由專(zhuān)業(yè)康復(fù)醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行評(píng)定，其對(duì)患者的訓(xùn)練情況及分組不知情。①Lotca量表：適用于腦卒中后失語(yǔ)癥患者，本研究采取量表中的定向、視知覺(jué)亞項(xiàng)(納入分值標(biāo)準(zhǔn)為：1分≤前者分值<16分，1分≤后者分值<16分)，它對(duì)有記憶及語(yǔ)言障礙的患者采用多選題的方式了解失語(yǔ)癥患者的定向(時(shí)間、地點(diǎn)定向)及視知覺(jué)(物體、物體一致性、形狀、圖形重疊識(shí)別)功能；此兩項(xiàng)滿分為32分,認(rèn)知功能與分值成正相關(guān)[8-9]。②改良Barthel指數(shù)量表(modified Barthel index，MBI)：10項(xiàng)內(nèi)容，總分100分，ADL能力隨著分值增加而提高[10]。③聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位P300檢測(cè)：該檢測(cè)要求環(huán)境安靜、封閉，將檢查目的及要求告知患者及家屬。儀器廠家:日本光電；型號(hào)：MEB-9404C肌電誘發(fā)電位儀。記錄電極位置：中央?yún)^(qū)(Cz)、額區(qū)(Fz)；參考電極位置：雙側(cè)耳后乳突；地線：額頭(FPz)正中央。電極與皮膚間的阻抗<5kΩ。采用Oddball聽(tīng)覺(jué)刺激模式誘發(fā)P300，靶刺激與非靶刺激隨機(jī)出現(xiàn)，出現(xiàn)概率分別為20%、80%，疊加次數(shù)150次，并默數(shù)靶刺激出現(xiàn)次數(shù)，然后測(cè)量由靶刺激引出的P300潛伏期、波幅[11]。

2 結(jié)果

2.1 2組Lotca定向、視知覺(jué)及MBI評(píng)分比較 治療前2組患者Lotca定向、視知覺(jué)及MBI評(píng)分無(wú)顯著性差異。治療4周后，2組Lotca定向、視知覺(jué)及MBI評(píng)分較治療前均顯著增加(均P<0.01)，且觀察組以上評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2～4。

表2 2組治療前后Lotca定向評(píng)分比較 分，

表3 2組治療前后Lotca視知覺(jué)評(píng)分比較 分，

表4 2組治療前后MBI評(píng)分比較 分，

2.2 2組治療前后P300潛伏期和波幅比較 治療前2組患者P300的潛伏期、波幅比較差異均無(wú)顯著性。治療4周后，2組P300的潛伏期均較治療前均顯著縮短(均P<0.01)，波幅較治療前均顯著增大(均P<0.01)，且觀察組P300的潛伏期較對(duì)照組更短(P<0.01)，波幅較對(duì)照組更高(P<0.01)。見(jiàn)表5，6。

表5 2組治療前后P300潛伏期比較

表6 2組治療前后P300波幅比較

3 討論

腦卒中后，部分患者會(huì)同時(shí)出現(xiàn)認(rèn)知及語(yǔ)言功能的障礙，有研究報(bào)道，認(rèn)知功能的改善在失語(yǔ)癥的康復(fù)中發(fā)揮著重要作用[12-14]。但是認(rèn)知障礙合并失語(yǔ)癥患者存在交流障礙，在認(rèn)知訓(xùn)練過(guò)程中的配合度較低，難以長(zhǎng)期堅(jiān)持治療，不能取得理想效果。

經(jīng)顱磁刺激目前已被廣泛應(yīng)用于臨床治療認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙等疾病[15-16]。有研究證實(shí)，在DLPFC位置給予高頻(1～15 Hz)磁刺激，治療時(shí)間至少為2～4周，能夠明顯改善認(rèn)知功能[17-18]。Romanella等[19]的研究也提出，在對(duì)認(rèn)知障礙患者的高頻rTMS刺激部位選擇中，DLPFC部位是一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，患者的認(rèn)知功能能夠得到明顯的改善。本研究對(duì)患者的DLPFC部位應(yīng)用10Hz的rTMS治療4周后，觀察組的定向、視知覺(jué)、MBI評(píng)分均顯著高于治療前，組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組整體療效優(yōu)于對(duì)照組，提示高頻rTMS能顯著改善腦卒中認(rèn)知障礙合并失語(yǔ)癥患者的定向、視知覺(jué)及ADL功能。

P300潛伏期的延長(zhǎng)、波幅的降低是認(rèn)知障礙的一個(gè)主要特征[20]，我們可以通過(guò)分析P300潛伏期與波幅的變化來(lái)了解大腦認(rèn)知功能。P300在檢測(cè)認(rèn)知方面顯示出越來(lái)越多的優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)認(rèn)知障礙合并失語(yǔ)癥患者而言，能準(zhǔn)確而客觀地評(píng)價(jià)他們的認(rèn)知功能，因?yàn)槠鋵?duì)語(yǔ)言、文字、配合度的要求較低。研究證明，P300可以判斷患者認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度及其預(yù)后情況，能夠早期地篩選出輕度認(rèn)知障礙患者[21]。本研究中，所有受試者治療前后P300的潛伏期、波幅差值具有顯著差異性，治療后顯著優(yōu)于治療前。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，觀察組的P300潛伏期與波幅較對(duì)照組明顯改善，進(jìn)一步證明高頻rTMS能夠改善患者認(rèn)知功能。

研究顯示，高頻rTMS改善患者認(rèn)知功能的機(jī)制可能包括：①增加白質(zhì)束完整性，激活局部神經(jīng)元，提高大腦興奮性；②增加腦血流量，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)及恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)功能；③改善葡萄糖代謝，從而減輕繼發(fā)性腦損傷，提高腦組織缺血耐受能力；④使神經(jīng)突觸的傳遞閾值變小，活躍性增加，邊緣系統(tǒng)及小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)興奮性增加；⑤增加遞質(zhì)(乙酰膽堿、多巴胺、突觸素等)水平，改善神經(jīng)元興奮性，加速打包神經(jīng)功能重塑，從而提高機(jī)體認(rèn)知功能[22-23]。Yang等[24]研究提出，rTMS能夠使腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子mRNA的表達(dá)和蛋白水平提高，增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用，從而改善認(rèn)知。有人提出，rTMS也能夠增加解剖學(xué)上或功能上相連的大腦區(qū)域之間的連通性進(jìn)而改善功能，而語(yǔ)言和認(rèn)知功能有著共同的解剖基礎(chǔ)(語(yǔ)言區(qū)位于左額葉和顳葉，認(rèn)知區(qū)位于額葉、顳葉、頂葉、基底節(jié)和丘腦區(qū))[25-26]。有研究顯示，對(duì)比腦卒中后認(rèn)知障礙合并失語(yǔ)癥患者和健康人的彌散張量成像結(jié)果顯示，前者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性受損，皮質(zhì)區(qū)域(如額葉、顳葉)和白質(zhì)束(如上縱束、額枕下束、鉤狀束和放射冠)均與患者語(yǔ)言功能密切相關(guān)，其中額葉主要參與語(yǔ)言和語(yǔ)義的處理[27]。另外，高頻rTMS能夠直接興奮患側(cè)額葉組織、增加白質(zhì)束完整性、促進(jìn)健側(cè)神經(jīng)功能重組，強(qiáng)化大腦執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能[28]。因此，本研究對(duì)腦卒中后認(rèn)知障礙合并失語(yǔ)癥患者選擇患側(cè)額葉作為刺激部位并應(yīng)用高頻rTMS具有一定的理論基礎(chǔ)，結(jié)果顯示，P300潛伏期縮短、波幅增加，Lotca量表中定向及視知覺(jué)亞項(xiàng)分值增加，均提示認(rèn)知功能得到改善。

結(jié)果顯示，治療后觀察組ADL能力較治療前顯著提高，我們猜測(cè)是患者認(rèn)知及語(yǔ)言功能的改善，增強(qiáng)了患者對(duì)于康復(fù)訓(xùn)練如運(yùn)動(dòng)療法、作業(yè)療法等的配合度，提高了患者主動(dòng)參與的積極性，進(jìn)而加強(qiáng)了肢體功能，改善了生活質(zhì)量和減輕家庭負(fù)擔(dān)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在常規(guī)藥物治療及康復(fù)干預(yù)基礎(chǔ)上，加以高頻rTMS治療能夠有效地增強(qiáng)認(rèn)知障礙合并失語(yǔ)癥腦卒中患者的定向、視知覺(jué)功能及ADL能力，而且它還具有操作簡(jiǎn)單、安全性高、患者治療依從性好等優(yōu)點(diǎn)，值得在腦卒中患者中推廣、應(yīng)用。本研究不足之處在于樣本量相對(duì)較小，隨訪時(shí)間短，沒(méi)有標(biāo)識(shí)病灶位置及病灶量。