基于數據挖掘法探討中藥復方治療股骨頭壞死的組方規律

顧勇，趙艷明，童培建，肖魯偉

(1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院，浙江 杭州 310053；2.浙江省中醫院，浙江 杭州 310006)

股骨頭壞死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)是一種進展性、多因素的髖關節疾病，與股骨頭軟骨下骨的血供減少密切相關[1]。目前針對ONFH的治療方法主要包括改善微循環類和抗骨質疏松類藥物口服、電磁療法、制動牽引、體外沖擊波療法等非手術療法，及髓芯減壓、關節鏡清理、人工關節置換術等手術療法[2-3]。中藥治療ONFH已被廣泛應用于臨床，并取得了良好的療效[4-5]。有很多含有中藥復方的ONFH治療方法申請了國家專利，為探討中藥復方治療ONFH的組方規律，我們基于數據挖掘法對這些專利中的中藥復方組方規律進行了分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索方法數據來源于國家知識產權局中國專利公布公告網站(http://epub.cnipa.gov.cn)發布的含有中藥復方的治療ONFH的專利。進入網站，選擇“高級查詢”，公布公告時間范圍設定為2000年11月1日至2020年10月31日，分別以“股骨頭壞死and中藥”和“股骨頭壞死and草藥”為檢索詞進行檢索。

1.2 納入標準①治療ONFH的專利；②專利中含有中藥復方。

1.3 排除標準①中藥復方沒有具體藥物組成的專利；②中藥復方的用法僅為外用的專利；③將中藥復方制作為或添加入食物、酒、茶及其他飲品的專利；④保健品專利；⑤含有非中藥成分提取物的專利。

1.4 名稱規范復方中的中藥名稱參照2020版《中華人民共和國藥典》進行規范，該版藥典中未收錄的中藥，則參照1999年出版的國家中醫藥管理局主持編寫的《中華本草》進行規范，以上文獻均未收錄的中藥則保留專利中的名稱。專利中未明確炮制方法的中藥默認為未進行特殊炮制。中藥提取物名稱規范為相應的中藥名稱。

1.5 數據處理采用Microsoft Excel 2010軟件和中醫傳承輔助平臺(V2.5)處理數據。由2名研究人員以雙人雙機方式獨立錄入數據建立數據庫。藥物組成相同而劑型或制備工藝不同的中藥復方僅錄入1次。錄入后2人交叉校對，以確保數據錄入的準確性。對中藥復方中藥物的性味歸經及出現頻次進行統計，采用Apriori關聯規則算法與復雜網絡分析中藥復方的組方規律，采用改進的互信息法進行藥物間關聯度分析，采用復雜系統熵聚類等挖掘算法分析復方的藥物核心組合和新方組合[6]。

2 結 果

2.1 檢索結果初檢共檢索到相關專利213項，按前述標準篩選后共納入專利184項。納入的各年度國家知識產權局公布公告的含有中藥復方的治療ONFH的中國專利情況見圖1。

圖1 各年度國家知識產權局公布公告的含有中藥復方的治療股骨頭壞死的中國專利情況統計圖

2.2 藥物統計結果184項專利包含184個中藥復方，共含中藥640味。出現頻次較高的單味藥由高至低依次為當歸、骨碎補、三七等(表1)。對出現頻次≥3次的172味中藥的性味歸經進行統計，藥性主要為溫、平，藥味主要為甘、苦、辛，歸經多歸于肝、腎、脾經(圖2)。出現頻次較高的藥對由高至低依次為沒藥-乳香、骨碎補-當歸、熟地黃-當歸等(表2)。出現頻次較高的角藥由高至低依次為沒藥-乳香-當歸、沒藥-乳香-骨碎補、紅花-沒藥-乳香等(表3)。

表1 184個治療股骨頭壞死中藥復方中高頻出現的單味藥

表2 184個治療股骨頭壞死中藥復方中高頻出現的藥對

表3 184個治療股骨頭壞死中藥復方中高頻出現的角藥

圖2 184個治療股骨頭壞死中藥復方中出現頻次≥3次的172味中藥的性味歸經統計圖

2.3 組方規律分析結果基于關聯規則算法從184個中藥復方中得到藥物組合的13條關聯規則(表4)，中藥復方核心藥物復雜網絡示意圖(支持度≥25，置信度=0.7)，見圖3。基于改進的互信息法(設置相關度為6，懲罰度為5)得出復方中兩兩關聯中藥間的關聯度，關聯度>0.025的藥對見表5。聚類分析得出23條3味藥物的核心組合(表6)。以關聯度分析結果為基礎，以相同的相關度和懲罰度，通過復雜系統熵聚類運算提取8組新方核心組合(表7)。在新方核心組合的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法分析得到4個新方(表8)。

表4 184個治療股骨頭壞死中藥復方中藥物組合的關聯規則

圖3 184個治療股骨頭壞死中藥復方中核心藥物復雜網絡示意圖

表5 184個治療股骨頭壞死中藥復方中關聯度較高的藥對

表6 184個治療股骨頭壞死中藥復方的藥物核心組合

表7 基于復雜系統熵聚類分析得出的治療股骨頭壞死的新方藥物核心組合

表8 無監督熵層次聚類算法分析得到

3 討 論

ONFH致殘率較高，病變一旦進展到圍塌陷期，需進行人工髖關節置換[7]。但目前人工關節的使用壽命尚不能滿足較年輕患者的需求，后期翻修難以避免。因此，目前ONFH研究的重點在于保髖。中醫學中沒有ONFH的專屬病名，可納入“骨萎”“骨痹”“骨蝕”的范疇[8]。ONFH的主要中醫病因病機為肝腎不足、氣血衰少、氣機不暢、痰凝血瘀，屬本虛標實之證，肝腎虧虛為本，痰濁、血瘀阻滯為標。中醫藥治療ONFH有著良好的療效[9]。但不同醫家的治療思路和方法不盡相同，治療ONFH的中藥復方也有很多。國家知識產權局公布公告的治療ONFH的專利中的中藥復方為經過臨床檢驗和藥理研究證實有效的組方，分析這些復方潛在的用藥規律，有利于發現更好的ONFH治療藥物。

溫、平藥可溫里散寒、補火助陽、溫通氣血。甘味藥能補、能和、能緩，可滋補和中、緩急止痛；苦味藥能泄、能燥、能堅，有燥濕堅陰之功；辛味藥能散、能行，有行氣行血的作用。藥物歸肝、腎、脾經則體現了ONFH的治療應以調補肝腎、益氣健脾為本。當歸有補血活血、調經止痛之功，骨碎補可療傷止痛、補腎強骨，三七散瘀止血、消腫定痛。現代藥理研究表明，當歸具有多種藥理活性，如抗動脈粥樣硬化、神經保護、抗癌、抗炎和鎮痛等，其主要成分之一藁本內酯可通過抑制核因子κB受體活化因子表達而抑制該因子配體誘導的破骨細胞生成和骨吸收,并能夠促進成骨細胞分化[10-11]；當歸還可抑制Wnt/β-catenin信號通路過度激活而延緩造血干細胞衰老，且具有多方面的免疫調節活性[12-13]。骨碎補用于ONFH的治療，可調節轉化生長因子-β的表達[14]，促進骨髓間充質干細胞分化為成骨細胞[15]；又可抑制破骨細胞分化而減少骨質吸收[16]；還能抑制血管內皮細胞凋亡，促進內皮祖細胞增殖及血管形成，利于骨壞死修復，降低股骨頭壞死率[17-18]。三七總皂苷能夠促進血管新生、預防骨丟失[19]，并能降低血脂、抑制炎癥，起到預防或減緩ONFH的作用[20-21]。藥對乳香-沒藥，乳香行氣活血、沒藥活血散瘀，二藥合用，氣血兼顧，共奏宣通臟腑、流通經絡、活血祛瘀、消腫止痛、斂瘡生肌之功。角藥沒藥-乳香-當歸，是在乳香、沒藥二藥基礎之上加入當歸，進一步加強了活血止痛的效果。藥物核心組合如續斷-乳香-骨碎補，調補肝腎、活血化瘀、壯筋強骨；白術-川芎-茯苓，益氣健脾、行氣養血、和中化濕；黃芪-熟地黃-雞血藤，滋陰養血、益精填髓、活血補血。《股骨頭壞死中醫辨證標準(2019年版)》[22]將ONFH分為氣滯血瘀、痰瘀阻絡、經脈痹阻、肝腎虧虛4個證型。根據以上組方規律，基于熵層次聚類的治療ONFH新處方，方1可用于ONFH痰瘀阻絡證，方2、3可用于ONFH經脈痹阻證，方4可用于ONFH肝腎虧虛證。

本研究結果表明，中藥復方治療ONFH，多采用藥性溫、平，藥味甘、苦、辛，歸肝、腎、脾經的中藥；以調補肝腎、活血化瘀、益氣健脾藥為主。這些組方規律可為治療ONFH的臨床遣方用藥和新藥開發提供參考。