锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯合藥物治療類風濕關節炎患者的臨床療效

劉茂，周麗，劉洪瓊(通信作者)

重慶市涪陵中心醫院中醫科 (重慶 408000)

類風濕關節炎是風濕免疫科常見疾病，是以關節滑膜病變、進行性骨質破壞為主的自身免疫性疾病，以關節僵硬、腫脹、疼痛為主要臨床表現。類風濕關節炎的發病人群以女性居多，多集中于40～60歲。來氟米特是一種免疫調節劑，具有抗炎和免疫調節作用。甲氨蝶呤則是活動性類風濕關節炎患者的首選藥物之一[1]。锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液又稱國產新型核素藥物99Tc-MDP，具有抗炎、鎮痛、免疫調節以及破骨修復的作用[2]。動物實驗以及臨床試驗證明，以上3種藥物對類風濕關節炎患者均有較好的治療效果，同時可通過超聲造影觀察類風濕關節炎患者關節影像的改變狀況。基于此，本研究選取90例類風濕關節炎患者，探討锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯合藥物治療類風濕關節炎患者的的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月至2020年12月重慶市涪陵中心醫院收治的90例類風濕關節炎患者，均接受超聲造影，并將其按照治療方式的不同分為試驗組和對照組，每組45例。對照組男30例，女15例；年齡30～65歲，平均(50.77±2.31)歲。試驗組男26例，女19例；年齡32～64歲，平均(50.83±2.07)歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會審核批準。納入標準：年齡30～65歲；符合類風濕關節炎相關臨床診斷標準；滿足病情活動指標；靜息狀態下存在疼痛；壓痛關節數≥5個；關節腫脹數≥3個；腕關節或膝關節腫痛；均已簽署知情同意書。排除標準：妊娠期以及哺乳期；伴有嚴重臟器功能不全；長期使用糖皮質激素；合并結核、腫瘤、肝炎；過敏體質。

1.2 方法

1.2.1治療方法

對照組給予甲氨蝶呤(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格 2.5 mg/片，16片/瓶)聯合來氟米特(美羅藥業股份有限公司，國藥準字H20080047，規格 10 mg/片，12片/盒)治療：甲氨蝶呤7.5 mg/次，口服，1次/周；來氟米特10 mg/次，口服，1次/d；連續用藥3個月。

試驗組在對照組基礎上加用锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液(成都云克藥業有限責任公司，國藥準字H20000218，分為A劑和B劑，規格 A劑每瓶5 ml,內含锝[99Tc]0.05 μg,B劑每瓶內含亞甲基二膦酸5 mg、氯化亞錫0.5 mg)治療：將A劑5 ml注入B劑瓶中，充分振搖，使凍干物溶解，室溫放置5 min后，加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/d；患者連續用藥7 d為1個療程，停藥3周再開始下一個療程，連續用藥3個療程。

1.2.2超聲造影診斷

采用Aplio 500型彩色多普勒超聲診斷儀(日本東芝)，探頭頻率8～12 MHz，選用骨骼肌肉低速血流條件；造影劑為意大利Bracco公司生產的聲諾維(SonoVue)，每支內含59 mg六氟化硫氣體(SF6)及25 mg白色凍干粉末，微泡平均直徑為2.5 μm，pH為4.5～7.5，使用前注入0.9%氯化鈉注射液5 ml，振蕩混勻后抽出2.5 ml(濃度5 mg/ml，SF6有效成分為12 mg/人)，經肘靜脈團注入人體內后開始檢查；檢查時,囑受檢者取仰臥位或坐位，充分暴露膝關節，膝關節屈曲90°～100°；以探頭在膝關節上方及側方進行縱向及橫向多個切面探測，觀察關節滑膜厚度(記錄縱切面髕上囊面滑膜最厚值)、關節腔積液(記錄縱切面髕上囊外側最深處液體寬度)及滑膜血流變化情況，如果選擇腕關節，則讓患者手背平直進行相關測量。

1.3 觀察指標

(1)機體免疫功能：觀察兩組治療前和治療3個月后的類風濕因子(rheumatoid factor，RF)情況。(2)疼痛程度和病情：采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估并比較兩組治療前和治療3個月后的疼痛程度，0分為無痛，1～3分為輕微疼痛，能忍受，4～6分為疼痛影響睡眠，尚能忍受，7～10分為有較強烈的疼痛，疼痛難忍，影響睡眠和食欲；采用類風濕關節炎患者疾病活動評分(disease activity score of 28 Joints ，DAS28)評估并比較兩組治療前和治療3個月后類風濕關節炎疾病活動度，DAS28評分≤2.6為病情緩解，2.65.1為疾病高度活動。(3)超聲造影結果：比較分析兩組治療前和治療3個月后的超聲造影結果，包括峰值強度(peak intensity，PI)、達峰時間(time trigger protocol，TTP)、曲線下面積(area under curve，AUC)以及平均渡越時間(mean transit time，MTT)。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組RF指標水平比較

治療前，兩組RF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，試驗組RF水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組RF指標水平比較

2.2 兩組VAS和DAS28評分比較

治療前，兩組VAS和DAS28評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，試驗組VAS和DAS28評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組VAS和DAS28評分比較(分，

2.3 兩組超聲造影結果比較

治療前，兩組PI、TTP、AUC和MTT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，試驗組PI和MTT水平均低于對照組，TTP水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療3個月后，兩組AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組超聲造影結果比較

3 討論

類風濕關節炎的活動性在一定程度上影響著患者的轉歸和預后，而其活動性與滑膜血流灌注有密切的關系。相關研究證實，緩解期的骨質破壞以及緩解后的炎癥復發均與緩解期的亞臨床滑膜炎滑膜內血流有關[3]。

來氟米特是一種新型免疫調節劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內外試驗表明[4]，來氟米特具有抗炎作用，其體內活性主要是通過其活性代謝產物而產生作用，其代謝產物可抑制滑膜成纖維細胞的金屬蛋白酶的產生，還可能抑制機體一氧化氮的合成，從而達到免疫調節作用。甲氨蝶呤是臨床首選治療類風濕性關節炎患者的常用藥物，屬于免疫抑制劑，通過抑制嘌呤合成起到抗炎作用，但一般起效比較慢，服藥4～6周后起效，療程至少6個月[5]。锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液為一種核素制劑，其有效成分為穩態锝元素(99Tc)和亞甲基二膦酸鹽(MDP)，因具有生物半衰期長、低毒、骨關節靶向性等藥效特點，常被用于治療類風濕關節炎患者。超聲造影可以提高目標區域的對比度和空間分辨力，從而能夠在微血管水平反映滑膜血流，而定量分析技術能夠對滑膜血流進行更準確的評估。同時也有相關學者通過研究證實，超聲造影可以評估類風濕關節炎患者的活動性，為后續預后的評估提供參考價值[6]。本研究結果顯示，治療3個月后，試驗組RF水平低于對照組，VAS和DAS28評分均低于對照組，PI和MTT水平均低于對照組，TTP水平高于對照組，超聲造影與VAS評分、DAS28評分對于評估類風濕關節炎患者臨床用藥療效具有一致性。

綜上所述，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯合來氟米特、甲氨蝶呤治療類風濕關節炎患者的效果良好，可有效改善機體免疫功能和病情，減輕疼痛程度。