重組人促卵泡激素聯合重組人促黃體激素與尿促性素在卵泡期長方案促排卵中的臨床效果比較

吳潤香 李 玲 岳林林

江西省贛州市婦幼保健院生殖與遺傳科，江西贛州 341000

不孕癥主要指婚后未避孕，正常性生活2年后無法正常妊娠的疾病。近年來，隨著生活壓力的增加，疾病發生風險呈逐步上升趨勢，嚴重影響夫妻和諧和家庭關系，也不利于整個社會良性運行[1]。現階段，常用的治療方式為體外受精-胚胎移植技術，而卵泡期長方案是應用比較廣泛的一種促排卵方案。常用的促排卵藥物為基因重組促卵泡生長激素，依據多數學者研究結果，促卵泡生長激素（follitropin follicle stimulating hormore，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）可促使甾體激素生物合成，刺激卵泡膜細胞和顆粒細胞生長，兩者相互作用，進而可促使卵泡膜細胞生成激素，提升妊娠概率，但整體效果有限。有研究認為，重組人促黃體激素（recombinant human lutropin，rLH）、尿促性素（human menopausal gonadotropin，hMG）可有效改善患者體內的FSH、LH 水平，提高患者生育能力。兩種治療方式雖然均可提升妊娠率，但具體何種藥物效果更好卻并無統一定論[2]。為找出有效治療方式，本研究主要探討rLH、hMG 兩種不同藥物對于助孕結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析贛州市婦幼保健院2018年5月—2019年12月收治的140 例接受試管受精（in vitro fertilization，IVF）助孕的卵泡期長方案促排卵患者的臨床資料，按照治療方案不同分為A 組（73 例）與B組（67 例）。A 組年齡23～36 歲，平均（29.67±1.84）歲；病程1～4年，平均（2.04±1.34）年；竇卵泡計數（11±2）枚；疾病類型：排卵障礙16 例，盆腔輸卵管異常35 例，男方少弱精子癥22 例。B 組年齡22～37 歲，平均（29.58±1.73）歲；病程1～5年，平均（2.12±0.50）年；卵泡計數（11±2）枚；疾病類型：排卵障礙13 例，盆腔輸卵管異常35 例，男方少弱精子癥19 例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經相關醫學倫理委員會批準。納入標準：①年齡≤38 歲；②近3 個月未接受任何激素治療；③第1 周期接受IVF 助孕的新鮮移植患者。排除標準：①重要臟器嚴重受損者；②現行其他治療者；③卵巢儲備功能下降患者；④子宮內膜異位癥患者。

1.2 方法

A 組采用重組人促卵泡激素（rFSH，recombinant follicle stimulating hormone）+rLH 方法，月經第2～4 天給予促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）（輝凌制藥有限公司，國藥準字20140123，生產批號：20170424）3.75 mg 注射，28 d 后達降調節標準后予以rFSH（普麗康默沙東公司，批準文號：S20110002，生產批號：20180126）促排卵，促排卵6 d 后若出現慢反應，則添加rLH（默克雪蘭諾，批準文號：S20130058，生產批號：20171224）。當≥17 mm 卵泡占≥14 mm 卵泡的50%～60%時注射絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG），34～36 h 后取卵。采用IVF 受精，根據胚胎評分標準[2]（依據原核期胚胎形態、胚胎生長速度和胚胎發育時間選擇），D3 選擇優質胚胎1～2 枚移植，余囊胚培養形成囊胚后冷凍，或全部胚胎養囊后D5 選擇囊胚1枚移植，余囊胚冷凍。移植術后予以黃體支持治療，移植后14 d 測血hCG 陽性診斷為生化妊娠，移植后30 d B超提示宮內見孕囊則為臨床妊娠。

B 組采用rFSH+hMG 治療方法，rFSH 用法用量與A 組一致，hMG（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10940097，生產批號：20171018）的用法為75～150U/次，1 次/d。治療時間和A 組相同。

1.3 觀察指標

比較兩組的臨床觀察指標、治療結局、生理指標，具體如下。①臨床觀察指標：包括促性腺激素（gonadotropin，Gn）總量、Gn 使用天數。②治療結局：包括獲卵率、正常受精率、優質胚胎率、囊胚形成率、臨床妊娠率、種植率。③生理指標：包括hCG日內膜厚度、血清雌二醇（estradiol，E2）、血清LH、孕酮（progesterone，P）指標。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布者轉換為正態分布后行統計學分析；計數資料用頻數或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床觀察指標的比較

兩組的Gn 總量以及Gn 使用天數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組臨床指標的比較（±s）

表1 兩組臨床指標的比較（±s）

組別例數Gn 總量（U）Gn 使用天數（d）A 組B 組73 67 t 值P 值2084.60±72.10 2071.41±65.62 1.130 0.261 12.63±1.51 12.41±1.63 1.018 0.310

2.2 兩組治療結果的比較

兩組的正常受精率、優質胚胎率、囊胚形成率、妊娠率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組治療結果的比較[%（n/N）]

2.3 兩組患者生理指標的比較

兩組治療前的內膜厚度、P、E2和LH 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的內膜厚度、E2和LH 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的內膜厚度、LH、P、E2水平高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組生理指標的比較（±s）

表3 兩組生理指標的比較（±s）

與同組治療前比較，aP＜0.05

組別例數內膜厚度（mm）治療前治療后LH（U/L）治療前治療后P（ng/mL）治療前治療后E2（pg/mL）治療前治療后A 組B 組73 67 t 值P 值6.52±0.72 6.51±0.81 0.076 0.940 12.05±1.50a 12.28±1.38a 1.298 0.195 0.39±0.16 0.43±0.20 1.312 0.192 1.67±1.00a 1.87±0.78a 1.291 0.199 0.41±0.12 0.42±0.13 0.473 0.637 1.36±0.10a 1.67±0.20a 11.348 0.000 355.45±102.21 386.34±132.68 1.550 0.123 3515.00±587.60a 3654.50±421.60a 1.015 0.311

3 討論

不孕不育為臨床常見疾病，現階段主要采用藥物治療，本研究即對不同藥物的治療效果進行探討。生理狀態下LH、FSH 可共同作用于卵泡膜細胞、卵巢顆粒細胞表面受體，促使卵泡正常發育，其中LH 在刺激卵泡膜細胞過程中可產生雄性激素，也可為雌激素合成提供基礎；FSH 可激活顆粒細胞內芳香化酶，將雄性激素轉變為雌激素。卵泡發育至中晚期，LH 和FSH 可產生協同作用，進而促進卵泡發育。當卵泡僅接受FSH 作用，缺少LH 保護時，可導致結構異常和卵母細胞退化。現階段，也有研究認為LH、hCG 水平高低和卵泡選擇有較高相關性[4-5]。卵泡期長方案促排卵LH 活性為現階段的研究重點，但由于患者內分泌環境不同，促排卵藥物不同，選擇適當方式補充外源性LH 也較為困難[6]。

有研究指出，超促排卵過程LH 提升后對于妊娠率有極大影響，但內源性LH 提升、外源性補充對于LH 有不同意義[7-8]。有學者指出，使用超長方案超促排卵周期時，單純使用FSH 相較于rFSH+rLH、rFSH+hMG 聯合使用優質胚胎率更低[9]。分子生物學研究顯示，rLH 或者hMG 均可直接作用于卵巢顆粒細胞LH受體，進而直接影響卵子成熟度和胚胎質量。本研究結果顯示，A 組患者和B 組患者的Gn 總量以及Gn使用天數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。主要原因為患者接受兩種不同治療方案進行治療時，用藥總量自身并未減少，僅在用藥方式方面進行調整，由于效果和作用原理基本相同，因此患者Gn 用藥總量和時間并無較大差異。

患者的正常妊娠和有效獲卵、囊胚形成均有重要關系。本研究結果顯示，兩組患者的優質胚胎率、正常受精率、囊胚形成率、妊娠率各項指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩種治療方式均可有效提升患者妊娠率、促使患者獲卵、妊娠。主要原因為兩種治療方式中，rLH 和hMG 中含有的LH 均可有效改善患者外源性LH，通過此種方式可有效提升妊娠率和囊胚形成率，其中rLH 內僅含有LH，需通過rFSH 補充FSH，但hMG 含有FSH 和LH。雖然兩種治療方式能夠達到相似的治療結局[10-11]，但有學者提出采用hMG補充更為全面，患者經濟負擔更低[12-14]。本研究過程中也發現，采用hMG 治療患者整體費用相對較低。

女性助孕結局的主要改善方式為提升子宮內膜容受性，選擇合適促排卵方案，進而獲得一定數量卵子。在各種指標內，多以hCG日子宮內膜厚度為觀察指標，卵泡期長方案促排卵方案可提升子宮內膜容受性，提高助孕成功率[15-17]。本研究結果顯示，A 組患者的hCG日內膜厚度以及E2、LH 指標與B 組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的LH 水平與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。主要原因為出現卵巢慢反應時，根據兩促性腺兩細胞學說，兩種治療方案中添加LH 均可使得雌激素水平上升；同時在本研究中發現，當為患者采用兩種不同方案治療時兩種，rFSH 用量有一定不同，當患者聯合hMG 治療時可有效降低rFSH 使用劑量，進而降低患者經濟負擔。本研究結果顯示，雖然兩組的治療效果差異并無統計學意義，但用藥作用時間卻有一定不同，其中添加hMG 對于早期卵泡發育不均勻者更有優勢，中晚卵泡期添加rLH 可以改善卵母細胞質量，添加hMG 與rLH 在糾正卵巢慢反應時有相似的臨床效果[18-20]。

綜上所述，為卵泡期長方案促排卵患者采用rFSH+rLH、rFSH+hMG 兩種不同方式治療時能獲得相似的臨床結局，但添加hMG 時可降低患者經濟負擔，具有應用價值。