奧司他韋對(duì)膿毒血癥患者血小板和凝血功能的影響

何月 毛 媛 蔣光輝 萬(wàn)建國(guó)

南昌市第一醫(yī)院 南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江西南昌 330008

膿毒血癥每年影響全球3000 多萬(wàn)人，是全世界危重患者死亡的主要原因之一[1]。膿毒血癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)的綜合征，血小板減少是該疾病最常見的凝血功能障礙之一。血小板計(jì)數(shù)是SOFA 評(píng)分（序貫器官衰竭評(píng)分）的一部分，也是反應(yīng)膿毒血癥患者危重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)。奧司他韋雖然常用于流行性感冒，但是實(shí)際上是一種唾液酸酶抑制劑。Jansen 等[2]研究發(fā)現(xiàn)在治療流感患者時(shí)奧司他韋能顯著增加血小板計(jì)數(shù)。在治療難治性免疫性血小板減少的患者時(shí)，加用奧司他韋3 周后，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)并維持至正常水平[3]。本研究選取南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的59 例膿毒血癥患者作為研究對(duì)象，圍繞其不同的治療方式展開研究，旨在為膿毒血癥患者提供更好的治療方式，降低死亡率，改善凝血功能提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年2月南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的59 例膿毒血癥患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（29 例）與奧司他韋組（30 例）。對(duì)照組中，男12 例，女17 例；年齡41～83 歲，平均（56.5±7.3）歲；重癥肺炎14 例，顱腦手術(shù)6例，胃腸道手術(shù)4 例，胰腺炎3 例，多發(fā)傷2 例；急性生理與慢性健康評(píng)分-Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-Ⅱ）系統(tǒng)評(píng)分18～32 分，平均（28.3±4.5）分。奧司他韋組中，男13 例，女17 例；年齡46～81 歲，平均（58.3±6.0）歲；重癥肺炎16 例，顱腦手術(shù)6 例，胃腸道手術(shù)5 例，胰腺炎2 例，多發(fā)傷1例；APACHE-Ⅱ系統(tǒng)評(píng)分為19～30 分，平均（26.3±5.3）分。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有治療均獲家屬的知情同意并簽字。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2001年國(guó)際會(huì)議所制定的膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②入科時(shí)血小板＜100×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①2 周內(nèi)服用抗凝、抗血小板藥物；②合并慢性肝、腎功能衰竭或免疫缺陷；③入組后48 h 內(nèi)死亡；④治療過程中家屬放棄。

1.2 方法

對(duì)照組給予治療原發(fā)病、抗感染、補(bǔ)液、糾正水、電解質(zhì)的平衡紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。必要時(shí)行機(jī)械通氣和輸注血液制品。奧司他韋組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予口服或鼻飼奧司他韋（意大利巴塞爾豪夫邁·羅氏公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140121，生產(chǎn)批號(hào)：SH0099），75 mg/次，2 次/d，連用5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前和治療1、3、5、7 d 的血小板參數(shù)[激活全血凝固時(shí)間（activated clotting time of whole blood，ACT）、凝血速率（clot rate，CR）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、血小板功能（platelet function，PF）]和凝血功能指標(biāo)[血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial prothrombin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)BG）]。測(cè)量方法：采集外周靜脈血5 mL 至含EDTA 抗凝管內(nèi)，用血小板功能分析儀（世紀(jì)億康公司）和全自動(dòng)凝血分析儀（Rayto，RAC-120）分別測(cè)量ACT、CR、PLT、PF、PT、APTT、FBG。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血小板參數(shù)的比較

奧司他韋組患者治療5、7 d 監(jiān)測(cè)的PLT、PF 值高于對(duì)照組，ACT、CR 低于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；奧司他韋組患者治療5、7 d 監(jiān)測(cè)的ACT、CR 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療5、7 d 監(jiān)測(cè)的PLT、PF 值高于本組治療前和治療1、3 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療5、7 d 監(jiān)測(cè)的ACT、CR 低于本組治療前和治療1、3 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療7 d 監(jiān)測(cè)的ACT、CR 低于本組治療5 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；奧司他韋組患者治療5、7 d 監(jiān)測(cè)的PLT、PF 值高于本組治療前和治療1、3 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；奧司他韋組患者治療7 d 監(jiān)測(cè)的PLT、PF 值高于本組治療5 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；奧司他韋組患者治療5、7 d 監(jiān)測(cè)的ACT、CR 低于本組治療前和治療1、3 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；奧司他韋組患者治療7 d 監(jiān)測(cè)的ACT、CR 低于本組治療5 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血小板參數(shù)的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血小板參數(shù)的比較（±s）

組別PLT（×109/L）ACT（s）CR（clotsig nal/min）PF對(duì)照組（n=29）治療前治療1 d治療3 d治療5 d治療7 d t 治療1 d 與治療前比較值P 治療1 d 與治療前比較值t 治療3 d 與治療前比較值P 治療3 d 與治療前比較值t 治療5 d 與治療前比較值P 治療5 d 與治療前比較值t 治療7 d 與治療前比較值P 治療7 d 與治療前比較值t 治療3d 與治療1d 比較值P 治療3d 與治療1d 比較值t 治療5d 與治療1d 比較值P 治療5d 與治療1d 比較值t 治療7d 與治療1d 比較值P 治療7d 與治療1d 比較值t 治療5d 與治療3d 比較值P 治療5d 與治療3d 比較值t 治療7d 與治療3d 比較值P 治療7d 與治療3d 比較值t 治療7d 與治療5d 比較值P 治療7d 與治療5d 比較值41.14±5.99 40.07±5.53 43.31±6.21 68.57±9.96 70.36±10.07 0.695 0.490 0.331 0.189 12.488 0.000 13.196 0.000 2.062 0.054 13.238 0.000 13.951 0.000 11.388 0.000 12.098 0.000 0.669 0.507 167.91±7.75 166.92±12.25 165.23±7.64 132.48±8.28 129.72±3.25 0.135 0.893 0.968 0.337 15.658 0.000 21.429 0.000 0.619 0.538 16.531 0.000 24.046 0.000 15.382 0.000 22.632 0.000 1.642 0.106 46.32±3.68 43.62±0.55 45.66±1.21 22.91±0.76 20.33±0.96 1.849 0.07 0.902 0.371 32.966 0.000 0.719 0.000 8.122 0.060 116.814 0.000 111.388 0.000 8.122 0.000 86.777 0.000 11.15 0.000 0.24±0.09 0.25±0.13 0.29±0.08 0.99±0.23 1.26±1.34 0.335 0.739 1.758 0.084 16.069 0.000 4.019 0.000 1.378 0.171 14.821 0.000 3.970 0.000 15.211 0.000 3.824 0.000 1.051 0.298奧司他韋組（n=30）治療前治療1 d治療3 d治療5 d治療7 d t 治療1d 與治療前比較值P 治療1d 與治療前比較值t 治療3d 與治療前比較值P 治療3d 與治療前比較值t 治療5d 與治療前比較值P 治療5d 與治療前比較值t 治療7d 與治療前比較值P 治療7d 與治療前比較值t 治療3d 與治療1d 比較值P 治療3d 與治療1d 比較值t 治療5d 與治療1d 比較值P 治療5d 與治療1d 比較值t 治療7d 與治療1d 比較值P 治療7d 與治療1d 比較值t 治療5d 與治療3d 比較值P 治療5d 與治療3d 比較值t 治療7d 與治療3d 比較值P 治療7d 與治療3d 比較值t 治療7d 與治療5d 比較值P 治療7d 與治療5d 比較值t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療1 d 比較值P 兩組治療1 d 比較值t 兩組治療3 d 比較值P 兩組治療3 d 比較值t 兩組治療5 d 比較值P 兩組治療5 d 比較值t 兩組治療7 d 比較值P 兩組治療7 d 比較值38.81±5.46 39.19±5.98 41.32±6.29 80.88±8.37 102.33±9.06 0.261 0.795 1.678 0.099 23.439 0.000 33.434 0.000 1.610 0.113 22.771 0.000 32.579 0.000 21.037 0.000 30.799 0.000 9.682 0.000 1.601 0.115 0.585 0.561 1.221 0.227 5.156 0.000 12.838 0.000 167.31±9.21 165.06±13.23 165.33±4.93 109.69±8.64 101.25±9.90 0.777 0.440 1.055 0.296 25.404 0.000 27.201 0.000 0.106 0.96 19.510 0.000 21.501 0.000 0.106 0.916 32.260 0.000 3.576 0.001 0.000 1.000 0.668 0.579 0.060 0.952 10.319 0.000 14.516 0.000 43.05±2.79 42.49±3.10 41.62±3.71 13.23±0.78 11.24±0.82 0.748 0.458 1.715 0.091 57.312 0.000 60.904 0.000 1.002 0.320 50.964 0.000 54.260 0.000 41.695 0.000 44.518 0.000 9.790 0.000 3.869 0.059 1.900 0.062 5.500 0.000 48.182 0.000 39.216 0.000 0.23±0.11 0.25±0.09 0.27±0.11 2.02±0.18 2.62±0.47 0.738 0.436 1.432 0.157 27.245 0.000 27.568 0.000 0.783 0.436 48.970 0.000 27.575 0.000 46.189 0.000 27.106 0.000 6.638 0.000 0.380 0.706 0.001 1.000 0.791 0.432 19.252 0.000 5.305 0.000

2.2 兩組患者治療前后凝血功能的比較

奧司他韋組患者治療5、7 d 監(jiān)測(cè)的PT、APTT、FBG 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療5、7 d 監(jiān)測(cè)的PT、APTT、FBG 低于本組治療前和治療1、3 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療7 d 監(jiān)測(cè)的PT、APTT 低于本組治療5 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；奧司他韋組患者治療5、7 d 監(jiān)測(cè)的PT、APTT、FBG 低于本組治療前和治療1、3 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；奧司他韋組患者治療7 d 監(jiān)測(cè)的APTT 低于本組治療5 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后凝血功能的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后凝血功能的比較（±s）

組別PT（s）APTT（s）FBG（g/L）對(duì)照組（n=29）治療前治療1 d治療3 d治療5 d治療7 d t 治療1 d 與治療前比較值P 治療1 d 與治療前比較值t 治療3 d 與治療前比較值P 治療3 d 與治療前比較值t 治療5 d 與治療前比較值P 治療5 d 與治療前比較值t 治療7 d 與治療前比較值P 治療7 d 與治療前比較值t 治療3 d 與治療1 d 比較值P 治療3 d 與治療1 d 比較值t 治療5 d 與治療1 d 比較值P 治療5 d 與治療1 d 比較值t 治療7 d 與治療1 d 比較值P 治療7 d 與治療1 d 比較值t 治療5 d 與治療3 d 比較值P 治療5 d 與治療3 d 比較值t 治療7 d 與治療3 d 比較值P 治療7 d 與治療3 d 比較值t 治療7 d 與治療5 d 比較值P 治療7 d 與治療5 d 比較值20.51±1.41 20.14±1.33 19.92±1.21 16.69±2.12 15.39±2.03 1.010 0.317 1.680 0.099 7.939 0.000 10.961 0.000 0.647 0.520 7.295 0.000 10.357 0.000 7.002 0.000 10.143 0.000 2.344 0.023 109.71±19.49 108.87±16.41 107.95±7.43 70.09±15.93 62.24±6.21 0.174 0.862 0.446 0.657 8.329 0.000 12.280 0.000 2.620 0.051 8.973 0.000 14.063 0.000 11.397 0.000 24.978 0.000 2.429 0.018 10.98±1.14 10.46±1.27 10.03±1.08 6.03±1.26 5.42±1.97 1.612 0.113 1.896 0.063 15.415 0.000 12.926 0.000 1.375 0.178 15.415 0.000 11.378 0.000 12.754 0.000 10.858 0.000 1.380 0.173奧司他韋組（n=30）治療前治療1 d治療3 d治療5 d治療7 d t 治療1 d 與治療前比較值P 治療1 d 與治療前比較值t 治療3 d 與治療前比較值P 治療3 d 與治療前比較值t 治療5 d 與治療前比較值P 治療5 d 與治療前比較值t 治療7 d 與治療前比較值P 治療7 d 與治療前比較值t 治療3 d 與治療1 d 比較值P 治療3 d 與治療1 d 比較值t 治療5 d 與治療1 d 比較值P 治療5 d 與治療1 d 比較值t 治療7 d 與治療1 d 比較值P 治療7 d 與治療1 d 比較值t 治療5 d 與治療3 d 比較值P 治療5 d 與治療3 d 比較值t 治療7 d 與治療3 d 比較值P 治療7 d 與治療3 d 比較值t 治療7 d 與治療5 d 比較值P 治療7 d 與治療5 d 比較值t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療1 d 比較值P 兩組治療1 d 比較值t 兩組治療3 d 比較值P 兩組治療3 d 比較值t 兩組治療5 d 比較值P 兩組治療5 d 比較值t 兩組治療7 d 比較值P 兩組治療7 d 比較值19.81±1.99 19.58±1.34 18.98±1.24 11.19±1.05 10.76±1.62 0.534 0.595 1.971 0.053 21.331 0.000 19.637 0.000 1.830 0.072 27.440 0.000 23.358 0.000 7.002 0.000 10.143 0.000 2.344 0.023 1.543 0.128 1.609 0.113 2.941 0.055 12.817 0.000 9.727 0.000 109.13±11.76 107.97±5.14 102.95±16.46 66.96±7.11 34.31±9.47 0.503 0.617 1.701 0.094 17.085 0.000 27.590 0.000 1.621 0.110 26.026 0.000 26.026 0.000 11.397 0.000 24.978 0.000 2.429 0.018 0.140 0.889 0.290 0.773 1.476 0.145 3.991 0.026 13.240 0.000 10.41±2.02 10.98±1.55 9.05±2.91 5.16±1.02 3.72±2.29 1.966 0.540 1.733 0.880 18.720 0.000 13.970 0.000 1.921 0.150 13.117 0.000 12.591 0.000 12.754 0.000 10.858 0.000 1.380 0.173 1.956 0.550 1.400 0.167 1.679 0.990 2.927 0.005 3.041 0.004

2.3 兩組患者不良事件發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良事件發(fā)生情況的比較（例）

3 討論

膿毒血癥是宿主因感染而產(chǎn)生的失控反應(yīng)，從而引起的多器官功能障礙[5]，血小板減少是膿毒血癥患者死亡的危險(xiǎn)因素[5]。膿毒血癥患者血小板減少的主要原因是血液稀釋、微血管中血小板螯合增加、免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多[7]。目前，臨床上治療膿毒血癥血小板減少的藥物選擇有限，故選擇合理的藥物提高血小板和凝血功能十分關(guān)鍵。

唾液酸酶也稱為神經(jīng)氨酸酶，它的作用是將唾液酸糖苷復(fù)合物和唾液酸復(fù)合物從末端清除[8-9]。血小板在冷藏過程中存在去唾液酸化，在唾液酸酶催化下，Neul 剪切血小板糖蛋白上的唾液酸基團(tuán)，在肝臟被吞噬而被破壞。奧司他韋作加入冷藏的血小板后造成血小板內(nèi)Neul 轉(zhuǎn)位至細(xì)胞表面或者釋放至血漿中，改善血小板輸回體內(nèi)后的循環(huán)時(shí)間[10]。此外，感染[11-13]、衰老[14]、冷藏[15-16]和氧自由基[17]等均可引起血小板去唾液酸化的高水平狀態(tài)。

膿毒血癥患者血小板減少的治療方案是治療原發(fā)病和輸注血小板，但血小板的輸注存在感染細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)、存儲(chǔ)期限和條件的限制[18-19]。本研究結(jié)果顯示，奧司他韋組的PLT 和PF 高于對(duì)照組，ACT、PF、PT、APTT 和FBG 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示奧司他韋能夠改善血小板功能和凝血功能，其可能的機(jī)制是血小板去唾液酸化水平的改變參與了血小板減少的發(fā)生[10]。然而，本研究仍存在不足。其一，本研究樣本有一定代表性，但無法涵蓋全部膿毒血癥患者的血小板變化的特點(diǎn)，需要大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證該結(jié)論；其二，本研究結(jié)果只闡明了奧司他韋在膿毒血癥中的作用，未對(duì)其機(jī)制深入研究。

綜上所述，奧司他韋可以有效增加膿毒血癥患者血小板計(jì)數(shù)，改善血小板功能和凝血功能，最終改善預(yù)后，降低病死率，值得臨床廣泛應(yīng)用。