奧沙利鉑聯(lián)合用藥致結(jié)直腸癌病人惡心、嘔吐的危險(xiǎn)因素分析

林麗麗，黃國(guó)興，劉 穎，林振孟

福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(福建省腫瘤醫(yī)院)，福建350014

結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均占世界上所有惡性腫瘤第三位[1]。由于結(jié)直腸癌發(fā)病隱匿，病人初次診斷時(shí)往往處于中晚期，即使病人行根治性手術(shù)復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%～80%，需要輔助化療提高總體存活率[2]。奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療的主要藥物之一，可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間[3]。然而，奧沙利鉑伴隨多種不良反應(yīng)，化療所致惡心、嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是病人最擔(dān)心、最恐懼的副作用之一。CINV不僅使病人飲食攝入量減少、營(yíng)養(yǎng)不良，還嚴(yán)重降低病人的生活質(zhì)量[4]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦使用5-羥色胺3受體拮抗劑和地塞米松控制奧沙利鉑引起的惡心、嘔吐，然而部分病人仍無(wú)法達(dá)到止吐效果[5]。本研究探討接受奧沙利鉑治療的結(jié)直腸癌病人使用標(biāo)準(zhǔn)止吐藥物后CINV的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2020年6月福建省腫瘤醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌化療病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理明確為結(jié)直腸腺癌；②行含奧沙利鉑聯(lián)合用藥化療方案，并接受2種止吐藥物；③配合良好，可完成各項(xiàng)調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn):①同步放化療；②合并腸梗阻;③合用靶向藥物治療。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有339例病人納入研究，其中男226例，女113例；年齡≤55歲122例，>55歲217例；化療方案：奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(FOLFOX方案)162例，奧沙利鉑聯(lián)合口服卡培他濱(CAPOX方案)177例。

1.2 止吐方案

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)根據(jù)催吐風(fēng)險(xiǎn)將奧沙利鉑歸于中度催吐危險(xiǎn)[6]。我院根據(jù)指南推薦的止吐方案，在使用奧沙利鉑前靜脈注射帕洛諾司瓊0.75 mg和地塞米松10 mg，第2天和第3天口服地塞米松8 mg。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)事件術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(national cancer institute′s common terminology criteria for adverse event,NCI-CTCAE)4.0版評(píng)價(jià)病人惡心、嘔吐程度。惡心程度評(píng)級(jí)：0級(jí)為無(wú)惡心；1級(jí)為食欲下降，不伴進(jìn)食習(xí)慣改變；2級(jí)為經(jīng)口攝食減少不伴明顯的體重下降、脫水或營(yíng)養(yǎng)不良；3級(jí)為經(jīng)口攝入熱卡和水分不足，需要鼻飼，全腸外營(yíng)養(yǎng)；4級(jí)為危及生命；5級(jí)為死亡。嘔吐分級(jí)：0級(jí)為24 h內(nèi)無(wú)嘔吐；1級(jí)為24 h內(nèi)嘔吐1次，不需要進(jìn)行干預(yù)；2級(jí)為24 h內(nèi)嘔吐2～5次，需靜脈補(bǔ)液；3級(jí)為24 h內(nèi)嘔吐6次，需要鼻飼、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)或住院治療；4級(jí)為危及生命；5級(jí)為死亡[7]。CINV出現(xiàn)有2個(gè)高峰，第1個(gè)是在化療后1～2 h，第2個(gè)是在化療后48～72 h[7]。根據(jù)其發(fā)生的時(shí)間進(jìn)行分類，出現(xiàn)在化療開(kāi)始后的24 h稱為急性CINV；出現(xiàn)在化療后1～5 d稱為延遲性CINV。

1.4 調(diào)查方法

化療前，責(zé)任護(hù)士發(fā)放自制的CINV記錄表，病人每日根據(jù)自身情況記錄惡心、嘔吐發(fā)生頻率和具體時(shí)間。病人住院期間，責(zé)任護(hù)士每日收集記錄表并與病人核實(shí)情況。病人出院后，每日以電話、微信等方式進(jìn)行隨訪，直至化療后第5天。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 CINV發(fā)生率及急性CINV與延遲性CINV的比較

化療過(guò)程中惡心的發(fā)生率為35.7%(121/339)，嘔吐的發(fā)生率為26.0%(88/339)。急性CINV與延遲性CINV比較見(jiàn)表1。

表1 急性CINV與延遲性CINV比較 單位：例

2.2 化療所致惡心、嘔吐的影響因素分析

2.2.1 化療所致惡心、嘔吐的單因素分析(見(jiàn)表2)

表2 化療所致惡心、嘔吐的單因素分析 單位：例

2.2.2 CINV的多因素分析

將表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，分別以病人化療所致惡心、嘔吐作為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析。自變量賦值情況，年齡：>55歲=0，≤55歲=1；性別：男=0，女=1；吸煙：否=0，是=1。多因素分析結(jié)果見(jiàn)表3、表4。

表3 影響病人化療所致惡心的多因素分析

表4 化療所致嘔吐的多因素分析

3 討論

3.1 奧沙利鉑聯(lián)合用藥致結(jié)直腸癌病人惡心、嘔吐的現(xiàn)狀

奧沙利鉑是廣泛使用的第三代鉑類抗癌藥物，鉑原子與DNA結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，從而阻止DNA復(fù)制，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。奧沙利鉑單一用藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的反應(yīng)率達(dá)12%～24%，F(xiàn)OLFOX方案反應(yīng)率高達(dá)60%。因此，F(xiàn)OLFOX方案或CAPOX方案成為大腸癌輔助和一線治療的方案[8]。CINV是奧沙利鉑最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的副作用之一,會(huì)使病人食欲不振、體重減輕、社交活動(dòng)減少、中止化療，甚至?xí)斐擅撍⒚庖吡ο陆怠㈦娊赓|(zhì)失衡和死亡等后果[4]。惡心是一種主觀不良反應(yīng)，嘔吐是客觀不良癥狀。本研究中，病人惡心的發(fā)生率高于嘔吐。兩藥聯(lián)合方案控制急性CINV明顯好于延遲性CINV，與Simino等[9]研究一致。因此，病人化療全程均需加強(qiáng)止吐處理。

NCCN根據(jù)化療藥物在不予以預(yù)防止吐處理時(shí)嘔吐的發(fā)生率分成4個(gè)催吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。嘔吐發(fā)生率>90%為高度催吐危險(xiǎn)；>30%～90%為中度催吐危險(xiǎn)；>10%～30%為低度催吐危險(xiǎn)；≤10%為輕微催吐危險(xiǎn)。同時(shí)，該指南根據(jù)化療藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)推薦了標(biāo)準(zhǔn)止吐預(yù)防方案[6]。有研究表明，神經(jīng)激肽1受體拮抗劑+5-羥色胺3受體拮抗劑+地塞米松三藥聯(lián)合方案比5-羥色胺3受體拮抗劑+地塞米松能更好地控制急性和延遲性CINV[10]。因此，日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)(JSCO)指南建議采用高度催吐危險(xiǎn)藥物的病人使用三藥聯(lián)合控制惡心、嘔吐；建議采用包括奧沙利鉑在內(nèi)的中度催吐危險(xiǎn)化療藥物的病人使用兩藥聯(lián)合止吐。然而，基于化療藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)使用止吐藥物后CINV的發(fā)生率仍較高。日本的1項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究分析了使用中度催吐危險(xiǎn)化療藥物的190例結(jié)直腸癌病人，進(jìn)行兩藥聯(lián)合止吐治療后CINV有所改善，但急性惡心發(fā)生率為6.8%，急性嘔吐為2.1%，延遲性惡心為37.4%，延遲性嘔吐為12.6%[11]。本研究中，仍有35.7%病人化療過(guò)程中出現(xiàn)惡心，26.0%病人出現(xiàn)嘔吐。因此，部分指南建議使用中度催吐危險(xiǎn)化療藥物的高危病人加用NK1受體拮抗劑[12]。

3.2 奧沙利鉑聯(lián)合用藥致結(jié)直腸癌病人惡心、嘔吐的影響因素

3.2.1 年齡

本研究結(jié)果顯示，年齡是CINV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tsuji等[13]報(bào)道825例化療病人中，年齡<60歲與急性和延遲性CINV均相關(guān)。然而，影響CINV的年齡分界值在不同的研究中不盡相同。年輕病人閱歷淺，心理承受能力弱，惡性腫瘤對(duì)病人是重大的應(yīng)激源，年輕病人更容易合并焦慮、抑郁等心理問(wèn)題，精神狀態(tài)不佳、情緒不穩(wěn)定可伴隨惡心、嘔吐等軀體癥狀。老年人生理功能減退，神經(jīng)的條件反射減弱，不容易受到化療藥物的刺激[14]。

3.2.2 性別

本研究中，女性是CINV的危險(xiǎn)因素。Takemoto等[15]研究發(fā)現(xiàn)女性出現(xiàn)CINC的風(fēng)險(xiǎn)是男性的2.31倍。有研究表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中女性的CINV有效控制率明顯降低[16]。可能是由于化療造成女性體內(nèi)激素水平(如雌激素、黃體酮等)下降，加重CINV的程度[17]。

3.2.3 吸煙

有研究表明，與不吸煙者相比，吸煙者CINV的發(fā)生率較高[9]。與本文研究結(jié)果一致。同時(shí)吸煙會(huì)使其他不良癥狀。有研究顯示，化療期間吸煙會(huì)使病人體重減輕、睡眠障礙、注意力下降[18]。因此，臨床上需要鼓勵(lì)病人戒煙。

在臨床護(hù)理中，要加強(qiáng)對(duì)高危病人的健康宣教，緩解緊張情緒；飲食方面囑低鹽、低脂、高蛋白、高纖維飲食，多攝入新鮮蔬菜水果，細(xì)嚼慢咽、少量多餐，保證液體和熱量的攝入，忌辛辣刺激食物；培養(yǎng)良好的作息時(shí)間，勞逸結(jié)合。有研究表明，漸進(jìn)性肌肉松弛法[19]、吸入生姜精油[20]均可降低CINV的發(fā)生。因此，對(duì)高危病人建議進(jìn)行上述療法。

4 小結(jié)

綜上所述，奧沙利鉑使用帕洛諾司瓊和地塞米松聯(lián)合止吐后仍有部分病人出現(xiàn)CINV。臨床上需要全面評(píng)估病人，對(duì)高危病人采取積極的手段，如加用NK1受體拮抗劑及護(hù)理指導(dǎo)，以降低CINV的發(fā)生率。