類風濕性關節炎疾病活動度與糖化血紅蛋白相關性分析①

苗宇倩 張 寧

（中國醫科大學附屬盛京醫院風濕免疫科，沈陽110004）

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的自身免疫性疾病，是由自身反應性淋巴細胞異常激活，導致類風濕因子（rheumatoid factor，RF）產生，進而介導對自身關節組織的應答，造成關節損傷。臨床特征性表現為關節滑膜炎、滑膜增生、血管翳形成等，炎癥進行性破壞骨和軟骨，導致關節畸形，最終引起嚴重殘疾，降低患者生活質量。目前病因尚不明確，有研究證實RA與遺傳因素相關，有時受鏈球菌、EB病毒等感染因素影響而發病，此外，RA可能由于寒冷、吸煙、口腔衛生不良、過度疲勞以及精神刺激等因素的刺激而發病[1］。活動期RA是患者關節損傷進行性發展時期，臨床上可通過計算DAS28判斷疾病活動度，該時期患者RF水平較高，且通常伴有紅細胞沉降率（ESR）、急性期反應蛋白（CRP）等與炎癥相關指標的升高，但其活動度究竟與何種因素有關尚存在爭議。

有研究發現RA患者常合并代謝綜合征（meta‐bolic system，MS），活動期RA與 身體質 量 指數（body mass index，BMI）、血脂、脂肪因子及胰島素敏感性的變化顯著相關，RA中全身性炎癥和代謝變化會增加心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）風險，提高RA死亡率。在RA患者的整個病程中監測代謝綜合征的組成部分，對改善RA患者病情、延長壽命至關重要[2］。作為MS的重要組成部分，Ⅱ型糖尿病（T2DM）在RA中很常見，表現為胰島素抵抗等，因此研究T2DM特征性蛋白——糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）與RA間的關系，預測RA的活動性和病情嚴重程度，及早進行干預治療，可能對降低RA死亡率有一定作用。

本研究采用回顧性分析方法，探討了RA活動期DAS28與HbA1c水平間的關系，并進一步分析了HbA1c與RA患者外周血ESR、CRP和RF的相關性。

1 資料與方法

1.1 資料 取2018年1月至2019年12月于我院風濕免疫科就診的初診RA病例170例，所選病例均符合1987年美國風濕病協會（ACR）的分類標準且病案記錄完整。排除標準：①已經使用過糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物治療；②已經明確診斷有糖尿病和糖耐量異常；③合并有其他自身免疫性疾病；④合并惡性腫瘤等慢性消耗性疾病；⑤嚴重肝、腎功能不全者；⑥嚴重心肺功能衰竭者；⑦患有精神分裂癥等嚴重精神疾病；⑧吸毒及藥物濫用者；⑨無法配合者等。

1.2 方法 數據采集：收集患者一般情況（年齡、性別）、腫痛關節位置及數目、ESR、CRP、HbA1c，并計算DAS28值。

入選病例平均年齡（62.09±10.89）歲，男性34例，女性136例，按照DAS28值的高低，將患者分為高、中、低活動組，統計各組研究對象年齡、性別等指標間差異是否具有統計學意義。

DAS28計 算 方 法：DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.7×ESR+0.014×VAS。其中，TJC：壓痛關節數目，SJC：腫脹關節數目，VAS：視覺模擬量表。低活動度：2.65.1。

1.3 統計學處理 將3組臨床數據資料進行組間對照，并借助SPSS24.0軟件和Microsoft Excel 2013軟件對DAS28、ESR、CRP與HbA1c相關關系進行Pearson相關性檢驗，采用χ2檢驗分析組間差異性，并計算P值。計量資料以±s表示，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 RA疾病活動度與患者年齡、性別的相關性高、中、低活動組RA患者年齡、性別等指標間差異無統計學意義（P>0.05，表1），提示本研究中入組的RA患者活動度與年齡、性別無關。

表1 3組患者基本資料（±s）Tab.1 Basic data of patients in 3 groups（±s）

表1 3組患者基本資料（±s）Tab.1 Basic data of patients in 3 groups（±s）

Note：There was no significant difference between age，sex and other indicators of the subjects.P>0.05.

Items Sex（M/F）Age（year）Low 14/4159.85±11.75 Medium 9/4961.42±9.47 High 11/4664.90±10.97

2.2 RA疾病活動度與HbA1c的相關性 統計各組DAS28和對應HbA1c水平（表2），分析高、中、低活動組RA患者DAS28和HbA1c水平情況（見圖1），結果顯示HbA1c水平與RA患者DAS28呈正相關（r0=0.684，P<0.01），且隨著疾病活動度增強，DAS28與HbA1c水平之間的相關系數增大，即相關性越來越大（r1=0.407，P<0.01；r2=0.514，P<0.01；r3=0.612，P<0.01，表3）。

圖1 DAS28與HbA1c相關關系Fig.1 Relationship between DAS28 and HbA1c

表2 不同DAS28值對應HbA1c水平指標統計（±s）Tab.2 Statistical tables of different DAS28 values and HbA1c levels（±s）

表2 不同DAS28值對應HbA1c水平指標統計（±s）Tab.2 Statistical tables of different DAS28 values and HbA1c levels（±s）

Note：There were significant differences in DAS28 and HbA1c among different activity groups（P<0.05）.

Groups Low Medium HighP DAS282.92±0.204.16±0.557.78±1.66<0.05 HbA1c（%）4.57±1.725.19±2.285.76±1.76<0.05

2.3 HbA1c與不同活動度RA患者ESR、CRP和RF的相關性 統計不同疾病活動度對應實驗室指標（表3）分析高、中、低活動組患者ESR、CRP、RF與HbA1c水平結果提示，不同疾病活動度RA患者ESR水平與HbA1c水平呈正相關（r0=0.431，P<0.05），二者相關系數不隨疾病活動度的變化而變化（r1=0.413，P<0.01；r2=0.450，P<0.05；r3=0.432，P<0.01）；不同活動度患者的CRP與HbA1c水平也呈正相關（r0=0.531 ，P<0.01），相關系數隨DAS28水平升高而升高（r1=0.357，P<0.01；r2=0.422，P<0.05；r3=0.514，P<0.01）。只有高疾病活動度患者的RF水平與HbA1c水平呈正相關（r1=0.152，P>0.05；r2=0.182，P>0.05；r3=0.373，P<0.05），其他組無明確相關關系。見表4。

表3 不同疾病活動度對應實驗室指標統計（±s）Tab.3 Statistics of laboratory indicators corresponding to different disease activity（±s）

表3 不同疾病活動度對應實驗室指標統計（±s）Tab.3 Statistics of laboratory indicators corresponding to different disease activity（±s）

Note：There were significant differences in ESR，CRP and RF among dif‐ferent activity groups（P<0.05）.

Groups Low Medium HighP ESR（mm/h）43.91±28.5450.05±25.6573.90±23.54<0.05 CRP（mg/L）30.69±39.934.95±33.7460.51±48.2<0.05 RF（U/ml）145.59±142.71485.44±1190.434374.44±684.86<0.05

表4 不同活動度組實驗室指標與HbA1c相關關系Tab.4 Correlation between laboratory indexes and HbA1c in different activity groups

3 討論

RF、CRP、ESR與RA患者常表現為RF陽性，但由于存在血清陰性RA，而且RF（+）也可能表現在非RA患者中，RF對RA診斷性特異性較差。但其滴度和RA病情嚴重程度具有很高的相關性，即RF滴度值越高，患者病情表現越嚴重、預后越差，可綜合其他血清相關指標進行RA早期診斷[3］。血清CRP是臨床常見的炎癥標志物，在惡性腫瘤、組織損傷及炎癥性疾病等中明顯升高，在RA中會隨病情輕重而升降，敏感性較高。RA患者γ-巨球蛋白、纖維蛋白原等帶電荷分子會導致ESR升高，且ESR越高，RA患者關節腫痛、晨僵等臨床表現越嚴重，疾病進展越快，預后相對也就越差[4］。因此臨床中常綜合運用RF、CRP、ESR等實驗室指標診斷RA及判斷其預后。

RA患者會有明顯的糖代謝和脂質代謝紊亂，可能的原因是免疫應答和炎癥反應[5-6］。主要表現為胰島素抵抗，有關IL-1在人類和動物模型中拮抗作用的研究發現IL-1可引起胰島炎癥，胰島炎癥中單核細胞數量和活性的增加以及促炎因子的產生會導致T2DM[7-8］。作為監測T2DM血糖控制水平的標志物之一，HbA1c水平也可反映胰島素抵抗強度的高低。

有研究表明，在RA患者中，代謝綜合征與疾病活動度有關，疾病活動度越高，糖代謝紊亂越明顯[9］。此觀點與本文結論一致：RA疾病活動度越高，越容易出現糖代謝紊亂，從而增加心血管等疾病的風險。RA患者體內是慢性炎癥環境，炎癥相關分子CRP和ESR以及IL-1β、IL-6等刺激T細胞，引起CD4+/CD8+T細胞失調，CD4+、CD8+T細胞升高或降低，調節性T細胞效應減弱等，損傷胰島β細胞，導致胰島炎癥，刺激越強，炎癥破壞越嚴重，糖代謝異常越難控制。同樣，糖代謝異常包括T1DM和T2DM均與自身免疫相關，異常糖代謝產物反刺激免疫細胞如T細胞，產生IL-6、IL-10、TNF-α等炎癥因子，引起CD4+/CD8+失調，CD4+、CD8+T細胞升高或降低，調節性T細胞效應減弱等，免疫紊亂，自身免疫抗體產生增加，加重RA病情活動[10-11］。

在過去的二十年中，傳統和生物控制病情的抗風濕藥物（DMARDs）的使用和個性化的治療策略使得RA在早期即可得到很好的控制[12］。但經過系統治療后，合并有MS的RA患者的疾病緩解率明顯低于單純RA患者。由此可見，MS不僅影響RA預后，還會降低RA的治療效果，從而增加患者經濟負擔，降低患者生活質量[10］。

本研究發現，初診活動期RA患者DAS28越高，越容易出現HbA1c增高，即監測HbA1c的水平預測初診RA疾病嚴重程度與活動度。這為判斷RA活動度提供了一條新的思路，因此治療RA的同時注意監測HbA1c水平，并及時調節患者血糖在正常水平，對控制RA患者病情和改善預后有重要作用。