免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

周 艷

（南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 江蘇 南通 226300）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICPi）改變了肺癌治療格局，成為繼化療、靶向治療后的新手段[1]。與化療和靶向治療不同，腫瘤免疫治療以免疫細(xì)胞為靶點(diǎn)。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要免疫反應(yīng)。肺癌細(xì)胞能夠表達(dá)靶向程序性死亡蛋白-1及其配體（PD1/PDL1），與效應(yīng)T細(xì)胞上的PD1/B7.1相結(jié)合，傳遞負(fù)性調(diào)控信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡和免疫無(wú)能，T效應(yīng)細(xì)胞及T記憶細(xì)胞分化受損，抑制T細(xì)胞免疫效應(yīng)，發(fā)生免疫耐受。而ICPi主要作用于PD1/PDL1，阻斷該信號(hào)通路，增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，進(jìn)而消除腫瘤。目前臨床上應(yīng)用的ICPi主要有PD-1（keytruda、Nivolumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗）、PD-L1（Durvalumab、Atezolizumab）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）。在晚期非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、復(fù)發(fā)難治的霍奇金淋巴瘤、肝癌、腎癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、MSI-H的腫瘤中取得了令人滿意的效果[2-4]。本文回顧性分析2017年3月—2020年3月在南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的36例晚期惡性腫瘤患者的相關(guān)臨床資料，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年3月—2020年3月南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科36例應(yīng)用免疫治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。所有患者均有明確的病理診斷，均無(wú)自身免疫性疾病。其中腺癌23例，鱗癌11例，腺鱗癌1例，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例。患者年齡40～81歲，平均年齡（60.58±12.73）歲，男性26例，女性10例。免疫單藥免疫治療或免疫聯(lián)合治療，其中一線治療8例，二線治療15例，三線及以上治療13例。分為單藥免疫治療組12例，免疫聯(lián)合治療組24例。

1.2 觀察指標(biāo)

療效分析采用iRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)采用CTCAE分級(jí)。隨訪患者1年的無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）。無(wú)失訪者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SSPS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，組間比較應(yīng)用Fisher確切概率法。PFS和OS組間比較應(yīng)用Kaplan-Meier生存函數(shù)進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況

單藥免疫治療組CR 0例，PR 4例，SD 4例，PD 4例，ORR為33.33%，DCR為66.66%，免疫聯(lián)合治療組的CR 1例，PR 10例，SD 7例，PD 6例，ORR為45.83%，DCR為75.00%，免疫聯(lián)合治療組的ORR、DCR高于單藥免疫治療組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效情況比較[n（%）]

表1（續(xù)）

2.2 兩組患者隨訪1年的PFS、OS情況

單藥免疫治療組平均PFS、OS分別為5.89個(gè)月、7.67個(gè)月，免疫聯(lián)合治療組平均PFS、OS分別為7.22個(gè)月、11.08個(gè)月，免疫聯(lián)合治療組的PFS、OS高于單藥免疫治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者PFS、OS比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

單藥免疫治療組發(fā)生不良反應(yīng)患者共8例，其中主要為1～2級(jí)不良反應(yīng)6例、3～4級(jí)不良反應(yīng)2例，免疫聯(lián)合治療組發(fā)生不良反應(yīng)患者共18例，其中主要為1～2級(jí)不良反應(yīng)14例、3～4級(jí)不良反應(yīng)4例，免疫聯(lián)合治療組發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率（75.00%）高于單藥免疫治療組（66.67%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良副反應(yīng)情況比較（例）

3.討論

隨著日益增多的臨床研究證實(shí)了ICPi在肺癌治療中的顯著療效，免疫治療藥物獲批適應(yīng)證逐步擴(kuò)大，藥品大幅度降價(jià)并進(jìn)入醫(yī)保，ICPi的臨床應(yīng)用大幅度增加，免疫治療已成為肺癌治療的新的方向。PD-1抑制劑代表藥物keytruda在治療NSCLC中表現(xiàn)出了良好的療效與安全性，已被推薦與培美曲塞和鉑類化療藥物聯(lián)合作為一線治療非鱗狀無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC的選擇之一，聯(lián)合卡鉑和紫杉醇適用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線治療。腫瘤免疫治療在臨床應(yīng)用中面臨一個(gè)重大挑戰(zhàn)，即激活免疫系統(tǒng)對(duì)于正常器官的過(guò)度免疫，稱之為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）。隨著免疫治療的使用越來(lái)越廣泛，每年報(bào)道的irAE數(shù)量逐漸增加，引起了臨床醫(yī)生和患者的關(guān)注。當(dāng)發(fā)生irAE時(shí)，如不能及時(shí)識(shí)別并給予積極有效的干預(yù)，可能會(huì)導(dǎo)致進(jìn)展惡化，危及生命，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療至關(guān)重要，急需提高認(rèn)識(shí)和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。目前免疫治療也面臨著難題及瓶頸。ICPi雙藥聯(lián)合、ICPi聯(lián)合抑制血管生成藥物（安羅替尼、貝伐珠單抗）±化療治療、靶向藥物失敗后選擇ICPi等臨床試驗(yàn)進(jìn)行中，期間后期數(shù)據(jù)。同時(shí)，預(yù)測(cè)irAE發(fā)生及預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物也在不斷探索中[5]。

本文結(jié)果顯示，單藥免疫治療組ORR為33.33%、DCR為66.66%，免疫聯(lián)合治療組ORR為45.83%、DCR為75.00%，免疫聯(lián)合治療組的ORR、DCR高于單藥免疫治療組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這與其他學(xué)者研究結(jié)果基本一致[6]。但是，本研究在隨訪患者1年的PFS以及OS的相關(guān)數(shù)據(jù)分析顯示，單藥免疫治療組平均PFS、OS分別為5.89個(gè)月（95%CI：4.94～6.84）、7.67個(gè)月（95%CI：6.70～8.63），免疫聯(lián)合治療組平均PFS、OS分別為7.22個(gè)月（95%CI：6.15～8.30）、11.08（95%CI：10.53～11.64），免疫聯(lián)合治療組的PFS、OS高于單藥免疫治療組，結(jié)果提示免疫聯(lián)合治療能明顯提高患者的生存率。這與其他學(xué)者的研究結(jié)果基本一致[2]。

本研究觀察irAE結(jié)果顯示，單藥免疫治療組發(fā)生不良反應(yīng)患者共8例，irAE發(fā)生率為66.67%，免疫聯(lián)合治療組發(fā)生不良反應(yīng)患者共18例，irAE發(fā)生率為75.00%免疫聯(lián)合治療組發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率高于單藥免疫治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究中的irAE發(fā)生率與其他學(xué)者報(bào)道的54%～76%基本一致[7]。irAE可見(jiàn)于任何器官，比較容易累及有皮膚、呼吸、消化道、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟、肌肉骨骼等靶器官，而心臟、造血系統(tǒng)、腎臟、神經(jīng)及眼部累及的發(fā)生率相對(duì)少見(jiàn)，大多數(shù)為輕-中度[8]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，irAEs累及器官與原發(fā)腫瘤的類型及部位暫無(wú)明確相關(guān)性[9]。本研究中無(wú)論是單藥免疫治療組還是免疫聯(lián)合治療組，不良反應(yīng)主要為1～2級(jí)。

綜上所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床獲得顯著療效，不良反應(yīng)可以耐受，能夠明顯改善患者預(yù)后，值得臨床應(yīng)用。但本次觀察例數(shù)偏少，還需今后加大樣本量繼續(xù)觀察加以證實(shí)這一結(jié)論。