沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的臨床療效觀察

趙玉紅，陸華嶺（通訊作者），張曉華，顏 蕾，顧婷婷，寧思思，陳劍鋒，郁惠英

（1上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科 上海 200051）

（2上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)務(wù)科 上海 200051）

（3上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院門診辦公室 上海 200051）

（4上海國際醫(yī)學(xué)中心藥劑科 上海 200120）

（5上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院內(nèi)科 上海 201601）

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）是一種復(fù)雜的病理生理學(xué)綜合征，因其較高的發(fā)病率、病死率一直以來威脅著千萬人民的健康，目前已成為備受關(guān)注的科學(xué)問題[1-2]，慢性心力衰竭的根本原因是心臟泵血功能降低，心臟在足夠靜脈回流條件下，心排血量不足，導(dǎo)致各個重要臟器缺血、缺氧。其最常見并發(fā)癥為腎功能衰竭，由于針對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（resort accommodation and sales, RAAS）系統(tǒng)活化引起靜脈充血，導(dǎo)致腎血流動力學(xué)失衡，eGFR逐漸降低。腎功能不全亦可使心功能進(jìn)一步惡化，形成惡性循環(huán)[3-4]。目前改善心力衰竭預(yù)后的黃金三角藥物包括：針對交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)藥物：β受體阻滯劑；RAAS進(jìn)行調(diào)節(jié)的藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor antagonists, ACEⅠ/ARB）以及醛固酮受體拮抗劑（magnetic resonance angiography, MRA）[5]。但卻因?yàn)檫@些藥物臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)而使得各國聚焦于新藥的研究開發(fā)。近年，作用于利鈉肽系統(tǒng)的沙庫巴曲纈沙坦成為新的慢性心力衰竭指南推薦用藥。

沙庫巴曲纈沙坦鈉作為新問世腦啡肽酶抑制劑，除了擁有纈沙坦藥物作用以外，其通過抑制腦啡肽酶從而延緩利鈉肽系統(tǒng)中部分成分降解，進(jìn)一步發(fā)揮利尿、排鈉、減輕血管收縮、抑制心肌重塑及肥厚等作用[6-7]。藥物代謝過程中可廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和腎小管細(xì)胞。通過在腎近端小管抑制鈉的重吸收，促進(jìn)水鈉排泄，增加腎小球?yàn)V過率，進(jìn)而改善腎功能[8]，均證實(shí)了它們在腎小管功能中的關(guān)鍵作用。本文主要通過比較氯沙坦鉀和沙庫巴曲纈沙坦在治療慢性心力衰竭合并腎功能不全患者中心腎功能指標(biāo)的變化來評估沙庫巴曲纈沙坦的臨床療效。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—12月上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院心病科住院的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者36例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，各18例。治療組男性11例，女性7例，年齡54～72歲，平均年齡（63.75±9.34）歲；對照組男性10例，女性8例，年齡60～74歲，平均年齡（65.12±7.31）歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書，且年齡滿18周歲或以上；美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，心臟超聲示左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%；30 mL/min1·1.73-2＜腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜60 mL/min1·1.73-2；既往無肥厚性心肌病、肺源性心臟病及先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等其他器質(zhì)性心臟疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性左心衰竭；腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 mL/min1·1.73-2）；雙側(cè)腎動脈嚴(yán)重狹窄；妊娠、哺乳期婦女；合并嚴(yán)重肝功能不全、重癥感染、腫瘤、血液系統(tǒng)或自身免疫系統(tǒng)疾病者。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者都給予心衰一般處理，包括利尿劑，β受體阻滯劑，硝酸酯類，抗凝或抗血小板藥物等。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予氯沙坦鉀，100 mg口服1次/d。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予沙庫巴曲纈沙坦，50 mg口服2次/d。治療過程中觀察患者用藥情況，如出現(xiàn)嚴(yán)重副作用立即停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者的性別、年齡、心功能分級、基礎(chǔ)疾病史等情況。在入組時，3個月的藥物治療后分別測量各患者的LVEF及LVEDD。同時，分別于入組時、3個月的藥物治療后檢測血清NT-proBNP、血清Scr、血清BUN，并計(jì)算各時刻各患者的eGFR。血清NT-proBNP、血清Scr、血清BUN均由我院檢驗(yàn)科全自動生化分析儀測定。左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）均由天山中醫(yī)醫(yī)院超聲科測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組治療前后超聲心動圖心功能相關(guān)參數(shù)的變化

治療3月后，與治療前比較，兩組的LVEF水平均有所上升，且治療組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組NT-proBNP較治療前均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的變化（±s）

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的變化（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期對照組比較，□P＜0.05。

參數(shù) 時間 治療組（n=18） 對照組（n=18） P LVEF/% 治療前 32.15±3.89 33.04±3.67 0.754治療3月后 36.04±3.67* 34.54±3.70 0.026 LVEDD/% 治療前 61.35±2.47 60.04±4.67 0.986治療3月后 56.04±5.32 58.24±3.78 0.104 NT-proBNP/（Pg?mL-1） 治療前4 053.00±1 345.00 3 877.00±786.00 0.567治療3月后988.00±233.00*□1 075.00±342.00*0.035

2.2 治療組與對照組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)的變化

治療3月后，兩組的血清SCr水平均下降、eGFR水平上升，且治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組間血清SCr、eGFR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同時，治療組治療前后BUN水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且與同期對照組比較BUN顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的變化（±s）

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的變化（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期對照組比較，□P＜0.05。

參數(shù) 時間 治療組（n=18） 對照組（n=18） P BUN/（mmol?L-1）治療前 10.04±0.64 9.68±0.56 0.342治療3月后8.03±0.35*□ 8.94±0.50 0.041 Scr/（umol?L-1）治療前 130.50±17.80 134.80±21.70 0.186治療3月后97.80±14.70*103.60±19.80*0.024治療前 41.40±6.70 37.40±5.90 0.447治療3月后 57.70±8.20* 49.40±6.70* 0.015 eGFR（mL/min1·1.73-2）

3.討論

心血管疾病的病理生理學(xué)起源被認(rèn)為來源于RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，這兩個系統(tǒng)的過度激活導(dǎo)致了心臟-腎臟功能和結(jié)構(gòu)的異常變化。以往對于抑制RAAS和SNS兩大系統(tǒng)的治療方法被常規(guī)用于治療心腎疾病。然而，越來越多學(xué)者認(rèn)為，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)可能成為更有效的替代方法。沙庫巴曲纈沙坦能夠最大限度地降低心力衰竭患者NT-proBNP、經(jīng)內(nèi)分泌因子水平和血管張力，減少心肌耗氧，減輕心臟負(fù)荷，有效減少水鈉潴留，延緩患者心力衰竭的病理進(jìn)展。有臨床研究[9]發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦在8周內(nèi)就可以明顯降低NT-proBNP水平并顯著減少嚴(yán)重復(fù)合臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率。另外有研究[10]表明沙庫巴曲纈沙坦對提高心衰患者EF值及抑制心肌重塑效果更佳。更有動物實(shí)驗(yàn)[11]表明，沙庫巴曲纈沙坦可以顯著改善慢性腎臟病模型鼠的腎功能和腎臟組織病理學(xué)，減少氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化等大分子生物標(biāo)志物，同時發(fā)現(xiàn)使用ARNI比單獨(dú)使用纈沙坦對于慢性腎臟病的進(jìn)展控制更優(yōu)。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：兩組間的LVEF、NT-proBNP水平與治療前相比均有所改善，且兩組間NT-proBNP水平比較，治療組療效優(yōu)于對照組，表明沙庫巴曲纈沙坦較氯沙坦降低NT-proBNP更明顯，提示對患者心功能預(yù)后更好。而對于LVEDD的治療前后水平比較，尚無顯著差異，考慮是否隨著沙庫巴曲纈沙坦使用時間的延長，會得到預(yù)期效果？此有待進(jìn)一步觀察；較治療前比較，治療組與對照組的血清SCr下降、eGFR水平提高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示沙庫巴曲纈沙坦對于慢性腎功能不全患者的腎功能保護(hù)作用與目前公認(rèn)的ARB類藥物可達(dá)到類似作用，而對于兩組間BUN水平比較，治療組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦藥物對于慢性腎臟疾病進(jìn)展的控制療效可能更佳。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦對于慢性心力衰竭合并腎功能不全的患者心腎功能的改善在一定程度上優(yōu)于ARB類藥物，且目前尚未發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)，但是由于本實(shí)驗(yàn)研究樣本量較小，觀察時間有限，觀察效果存在一定局限性，結(jié)果后續(xù)仍要繼續(xù)驗(yàn)證。