巴豆屬二萜化學成分和藥理活性研究新進展

楊舜伊 ，袁純紅

（1.昆明工業職業技術學院，云南昆明650302；2.中國科學院新疆理化所植物資源化學重點實驗室，新疆烏魯木齊830011）

巴豆屬（Croton）是大戟科一個大屬，全球約1300 種，廣泛分布于全世界熱帶、亞熱帶地區。我國約有21 種，主要分布于南部各省區［1-2］。在民間巴豆屬植物的應用非常廣泛，其枝葉、根、莖均可入藥，味辛，性熱，大毒。歸胃、大腸、肺經。因其具有通經止痛、消炎退熱、祛風活絡的功效，多用于骨折、跌打損傷、各種疼痛及消化系統疾病的治療。但巴豆屬植物在臨床入藥時需謹慎，因為部分巴豆屬植物具有毒性，如巴豆、毛葉巴豆等［3］。現代藥理研究表明，該屬植物具有抗癌活性，這對癌癥的治療和發病機理具有重要意義，因而引起國內外學者對該屬植物中的活性成分研究的興趣。其次，從該屬植物中分離得到許多結構獨特和新穎的二萜類成分。此前已有幾篇該屬植物的化學成分和藥理活性研究綜述報道［4-6］。2019年以來，國內外學者對巴豆屬植物的化學成分和藥理活性研究進展迅速，不斷有新化合物和新骨架被發現。為此，本文就近年巴豆屬植物中的二萜化學成分和藥理活性研究進行綜述。

1 新二萜化學成分

1.1 克羅烷型（Clerodane type）

克羅烷型二萜（化合物1-38）是巴豆屬植物中含量最為豐富的一類二萜。該類化合物以萘環為母核結構，C-12位上常連有呋喃環，C-9位的立體構型用來區分克羅烷型和新克羅烷型二萜，克羅烷型二萜的C-9位為R型，而新克羅烷型二萜的C-9位為S型。

表1 巴豆屬植物中克羅烷型二萜成分Table 1 Clerodane type diterpenoids isolated from the genus Croton

圖1 巴豆屬植物中克羅烷型二萜成分Fig.1 Clerodane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.2 哈立烷型（Halimane type）

哈立烷型二萜（化合物39-56）是巴豆屬植物中發現較少的一類二萜。該類化合物屬于雙環二萜，從生物合成途徑來看，認為是半日花烷型骨架中的C-20的甲基從C-10位重排到C-9位。

表2 巴豆屬植物中哈立烷型二萜成分Table 2 Halimane type diterpenoids isolated from the genus Croton

圖2 巴豆屬植物中哈立烷型二萜成分Fig.2 Halimane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.3 貝殼杉烷型（Kaurane type）

貝殼杉烷型二萜（化合物57-69）是巴豆屬植物中比較豐富的二萜類化合物，該類型為四環二萜，各化合物的結構差別主要在于含氧基團的取代情況不同。該類化合物具有很好的生物活性，特別是對各類癌細胞具有顯著的抗癌活性。

圖3 巴豆屬植物中貝殼杉烷型二萜成分Fig.3 Kaurane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.4 西松烷型（Casbane type）

西松烷型二萜（化合物70-79）是巴豆屬植物中發現的較少一類二萜。該類二萜化合物的特點是一個14元環與一個環丙烷駢合在一起而形成。

1.5 松香烷型（Abietane type）

有11 個松香烷型二萜（化合物80-90）從Croton mubango葉中分離得到。該類二萜為三環二萜，它的基本骨架為氫化菲，C-4位存在一個偕二甲基，C-10位為一個甲基，C-13位同時有一個異丙基。

1.6 巴豆烷型（Tigliane type）

巴豆烷型二萜（化合物91-102）是巴豆屬植物中數量較多的多環二萜化合物，也是大戟科特征性二萜成分。該類化合物是由一個五元環，一個七元環，一個六元環以及一個三元環駢合在一起而形成。

表4 巴豆屬植物中西松烷型二萜成分Table 4 Casbane type diterpenoids isolated from the genus Croton

圖4 巴豆屬植物中西松烷型二萜成分Fig.4 Casbane type diterpenoids isolated from the genus Croton

表5 巴豆屬植物中松香烷型二萜成分Table 5 Abietane type diterpenoids isolated from the genus Croton

表6 巴豆屬植物中巴豆烷型二萜成分Table 6 Tigliane type diterpenoids isolated from the genus Cro?ton

圖5 巴豆屬植物中松香烷型二萜成分Fig.5 Abietane type diterpenoids isolated from the genus Croton

圖6 巴豆屬植物中巴豆烷型二萜成分Fig.6 Tigliane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.7 異右松脂烷型（Isopimarane type）

異右松脂烷型二萜（化合物103-104）在巴豆屬植物中相對較少。該類二萜為三環二萜，C-3 位常常被氧化成羥基和羰基，C-15（16）位為碳碳雙鍵。

表7 巴豆屬植物中異右松脂烷型二萜成分Table 7 Isopimarane type diterpenoids isolated from the genus Croton

圖7 巴豆屬植物中異右松脂烷型二萜成分Fig.7 Isopimarane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.8 Trachylobane型和其他類型

Trachylobane 型二萜（化合物105）在巴豆屬植物中數量較少。該類二萜為五環二萜，由三個六元環，一個五元環和一個三元環駢合在一起而形成。化合物106結構很新穎，具有6/7/6/5四環骨架結構。無環二萜（化合物107）在巴豆屬中極為罕見。

表8 巴豆屬植物中trachylobane型和其他類型二萜成分Table 8 Trachylobane and other type diterpenoids isolated from the genus Croton

圖8 巴豆屬植物中trachylobane型和其他類型二萜成分Fig.8 Trachylobane and other type diterpenoids isolated from the genus Croton

2 藥理活性

2.1 抗炎活性

Wang 等從C. crassifolius分離得到的二萜cro?halifurane B（40）和crassifolin N 對脂多糖（LPS）誘導的RAW264.7細胞NO 釋放具有中等抑制作用，半抑制濃度（IC50）值分別為17.2± 1.3 和23.7± 1.4 μmol/L［20］。Zhang 等從C.crassifolius分離得到的差向異構體 二 萜 3S-methoxyl-teucvin（1）和 3R-methoxylteucvin（2）具有抗炎活性，IC50值分別為 0.82 和 0.54 μmol/L［7］。 Li 等 發 現 二 萜 6S-crotoeurin C（4）和crotoeurin C 能夠抑制 LPS 誘導的 RAW264.7 細胞NO 釋放，IC50值分別為 1.2 和 1.6 μmol/L［8］。Queiroz等測定了C.floribundus中的5個二萜的抗炎活性，研究表明，croflorins A-D（7-10）和3α-hydroxy-5，10-didehydrochiliolide 具有抑制LPS 誘導的RAW264.7細胞的NO 產生，其IC50值分別為28.52 ± 2.21、40.26± 2.79、25.47 ± 2.16、35.78 ± 2.93 和 40.58 ± 4.78 μmol/L［10］。Somteds等發現crotonolide K（36）、furocr?otinsulolide A acetate（37）、15，16-epoxy-3β-hy?droxy-5（10），13（16），14-ent-halimatriene-17，（12S）-olide、crotonolide F 和 3β，4β：15，16-diepoxy-13（16），14-clerodadiene 具 有 抑 制 LPS 誘 導 的RAW264.7 細胞的 NO 產生，其 IC50值范圍為（31.99~ 48.85）μmol/L，其抑制活性明顯高于標準藥物吲哚美辛和地塞米松［19］。Ye等從C.crassifolius分離得到的二萜（3S，4S，6S，8R，9R，12S）-3-acetoxy-18-methoxycarbonyl-6， 19： 15， 16-diepoxy-halim-5（10），13（16），14-triene-20，12-olide（56）對 LPS 誘導的RAW264.7細胞NO 釋放具有中等抑制作用，半抑制濃度（IC50）值為25.8 ± 0.9 μmol/L［9］。

2.2 細胞毒活性

新化合物crassifolius P（5）和crassifolius Q（17）對A549 和Hela 具有明顯的細胞毒活性，IC50值為（20.43±1.18~25.72±1.32）μmol/L。同時，這兩種新化合物對正常細胞都顯示出低毒性，IC50值高達100 μmol/L［2］。Zou 等研究 發 現 crocleropenes A-B（11-12）對MCF-7腫瘤細胞株具有微弱的細胞毒活性，其IC50值分別為35.8和40.2 μmol/L［11］。Fan等從越南巴豆分離得到的crokonoid A（106）對A-549（肺癌）、HL-60（急性白血病）腫瘤細胞株具有明顯的細胞毒活性，其 IC50值分別為 1.24 ± 0.56 和 1.92 ± 0.6 μmol/L［21］。Udomthawee 等發現 crotonmekongenin A（67）對 FaDu、HT-29 和 SH-SY5Y 腫瘤細胞株具有細胞毒性，其半數有效量（ED50）分別為0.48、0.63 和0.45 μg/mL［22］。Maslovskaya 等發現 EBC-180，EBC-181和EBC-220（75）對HeLa（宮頸癌）細胞株具有明顯的抑制作用，其 IC50值為 2.5~8μmol/L［24］。Cui 等從C. damayeshu中分離得到的二萜crodamoid H（100）、crodamoid I（101）和 4α-deoxyphorbol-12-ti?glate-13-isobutyrate 對 A-549（肺癌）、HL-60（急性白血病）腫瘤細胞株具有細胞毒活性，其IC50值為0.9 ~ 2.4μmol/L，特別是crodamoid H 顯示選擇性活性，與阿霉素對A549細胞株的活性相當［27］。

2.3 抗利什曼原蟲活性

Novello 等［13］對從C.echioides分離得到的 6 個克羅烷二萜進行體外抗利什曼原蟲活性實驗，結果表明 methyl-15，16-epoxy-3，13（16），14-neo-cleroda?trien-17，18-dicarboxylate（15）nasimalun B 和 hard?wickiic acid methyl esther 具有抗利什曼原蟲活性，IC50值 分 別 為 40.0 ± 0.7、10.3 ± 1.3、8.3 ± 2.8 μmol/L。

3 結論與展望

巴豆屬植物種類、分布廣、資源豐富，其中許多種在民間具有悠久的用藥史，目前僅對其中少數植物進行了深入研究，該屬植物的化學成分和藥理活性研究還具有很大的空間。同時，該屬主要的活性成分為二萜類，藥理研究表明二萜類化合物具有很好的抗癌和抗炎活性，為進一步開發天然安全有效的抗癌和抗炎藥物具有重要價值。其次，國內外學者對二萜的活性研究較多，但是未見相關構效研究報道，進一步闡明結構與藥效之間的關系，可以為科研工作者人為的、有目的的進行化學結構改造，為更快地尋找活性單體化合物提供依據，以期為進一步開發新型藥物提供先導化合物。