貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案治療老年晚期結直腸癌肝轉移患者的臨床觀察

盧元麗 張志國 張 穎 盧桂龍 李 莉 韓 磊

北京市大興區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科 (北京， 102600)

結、直腸癌是消化道常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈上升趨勢。有資料顯示，3/4的結、直腸癌患者年齡在65歲以上[1]。肝轉移是導致晚期結、直腸癌患者死亡的獨立危險因素，報道顯示晚期結、直腸癌肝轉移患者5年生存率不足5%[2]。但晚期患者機體耐受性極差已經(jīng)失去手術治療最佳時機，臨床上多采用化療盡量延長患者生命。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)靶向藥物聯(lián)合化療藥物能夠顯著提升患者的臨床療效[3]。相較于化學藥物，靶向藥物副作用較小，能夠改善患者的生存質(zhì)量。貝伐珠單抗作為分子靶向藥物可以抑制血管內(nèi)皮生長因子和細胞表面受體之間的結合，從而抑制癌細胞生長。本研究探討XELOX化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗對老年晚期結、直腸癌肝轉移患者的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2019年2月收治的老年晚期結、直腸癌肝轉移患者82例，按照隨機數(shù)字表法分成兩組。對照組患者41例，男25例，女16例；年齡60～82歲，平均(71.29±2.73)歲；結腸癌23例，直腸癌18例；高分化11例，中分化22例，低分化8例；肝功能分級：Child A級27例，Child-B級14例；肝轉移瘤病灶1個9例，2個19例，≥3個13例；轉移灶直徑在1.85～5.62 cm，平均(3.52±0.63)cm。觀察組患者41例，男23例，女18例；年齡60～79歲，平均(72.70±3.51)歲；結腸癌26例，直腸癌15例；高分化9例，中分化23例，低分化9例；肝功能分級：Child A級29例，Child-B級12例；肝轉移瘤病灶1個6例，2個病灶23例，≥3個12例；轉移灶直徑1.60～5.70 cm，平均(3.55±0.60)cm。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①經(jīng)手術病理、細胞學等方式確診為晚期結、直腸癌，多學科會診評估無法行手術切除原發(fā)灶、轉移灶者；②預計生存期>3個月；③近30 d內(nèi)未進行任何放、化療治療；④對試驗知情且自愿參與并簽訂知情同意書。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準實施。排除標準：①伴有肝腎等器質(zhì)性病變者；②精神疾病、交流障礙者；③對試驗用藥有明顯禁忌證者；④參與其他藥物、臨床研究的患者。

1.3 治療方法 對照組患者采用XELOX化療，第1天用奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸注2 h；第1～14天口服卡培他濱1 000 mg/m2/次，2次/d。觀察組患者在對照組患者治療基礎上加用貝伐珠單抗，僅第1天靜脈滴注7.5 mg/kg，1次。兩組均以21 d為1個周期。

1.4 觀察指標 ①患者功能狀態(tài)：分別于治療前、治療后采用卡氏(KPS)評分對兩組患者功能狀態(tài)進行評估。量表分為正常無癥狀、可正常活動/伴輕微癥狀、勉強活動/伴有某些體征等10個條目，滿分為100分。得分增長10分為改善；不變且浮動在0～10分間為穩(wěn)定；得分降低>10分為加重。改善率=(改善+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。②患者生活質(zhì)量：依據(jù)生活質(zhì)量調(diào)查表QLQ-C30中文版從角色、軀體、認知、情緒和社會功能5個維度，共30個條目，1～28條目采用4級評分法，29～30條目采用7級評分法，功能項目得分越高表示功能越好，癥狀子量表項目得分越高表示癥狀越重。③肝功能：于治療前和治療后使用全自動生化免疫檢測系統(tǒng)測定兩組患者血清中丙氨酸氨基轉移酶ALT)、谷氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)水平。④不良反應：記錄兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 療效評價標準 參照WHO制定《實體瘤療效評估標準(RECIST)》于治療前后采用增強CT掃描原位癌和肝轉移癌，依據(jù)腫瘤改變情況評估療效。完全緩解(CR)：治療結束時靶病灶基本消失，影像學檢查顯示無新病灶，且持續(xù)時間>4周；部分緩解(PR)：治療結束時腫瘤最大徑之和較治療前減小超過30%，且維持時間>4周；穩(wěn)定(SD)：較治療前病灶最大徑之和減小不足30%，或者較治療前增加低于20%；進展(PD)：病灶最大徑之和較治療前增加超過20%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 治療后兩組患者功能狀態(tài)改善情況 見表1。

表1 兩組患者功能狀態(tài)改善比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較分)

2.3 兩組患者治療前后肝功能檢測結果 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能檢測結果比較

2.4 兩組患者臨床療效 見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況 見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

資料顯示，我國結、直腸癌患病率占所有癌癥的10%，且隨著環(huán)境污染、生活及飲食習慣的改變，其發(fā)病率逐年升高[4，5]。早期結直腸癌患者無特異性癥狀，因此容易被忽略以致耽誤最佳治療時機，隨著病情進展會逐漸出現(xiàn)腹痛、貧血、腹部包塊以及便血等癥狀，多數(shù)患者確診時已進展至中晚期，并且出現(xiàn)癌細胞遠處轉移情況，只能通過化療手段延長其生命[6]。有報道表示，治療后病情復發(fā)和轉移是結、直腸癌患者死亡的主要原因，肝轉移占比為50%～60%[7，8]。目前，針對錯過手術時機的晚期結、直腸癌患者主要采用以奧沙利鉑為主的XELOX和FOLFOX聯(lián)合方案，相較于后者，XELOX方案的毒副作用較小，臨床使用該方案較多[9]。

XELOX方案中奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，其靶作用部位為癌細胞的 DNA，鉑原子能夠和DNA形成交叉聯(lián)結，抑制其轉錄和復制。臨床研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可清除25% 以上的癌細胞及鄰近病灶，但是毒副作用較強特別對肝臟損傷明顯，嚴重影響患者預后質(zhì)量[10，11]。卡培他濱作為新型氟尿嘧啶藥物具有選擇特異性靶向作用特性，給藥后經(jīng)肝臟后轉化為中間體5-脫氧-5氟胞苷，在病灶組織中催化形成氟尿嘧啶直接作用于癌細胞，具有吸收快、針對性強、安全性高的特點[12]。惡性腫瘤另外一主要特征是血管新生，其為腫瘤代謝和遠處轉移提供條件，因此目前以血管內(nèi)皮生長因子為靶點的治療也成為重要手段[13]。貝伐珠單抗作為單克隆抗體藥物，直接作用于血管內(nèi)皮生長因子抑制內(nèi)皮細胞增殖、新生血管生長，達到阻礙病灶生長的目的。

本研究結果提示貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案可更好地消除癌灶、改善患者整體功能，近期療效顯著。貝伐珠單抗是一種適用范圍比較廣的分子靶向藥物，在以往的研究中人們發(fā)現(xiàn)結、直腸癌患者血漿中可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(sFlt-1)含量較低，因此貝伐珠單抗不僅可以確保療效，不良反應發(fā)生也較低[14，15]。貝伐珠單抗是重組人源化單克隆抗體，目前已成為世界衛(wèi)生組織批準的用于抑制血管生成、生長的生物抗體類藥物，其作用靶點是血管內(nèi)皮生長因子，不僅抑制新血管生成，還會使現(xiàn)存的腫瘤血管發(fā)生退化，直接阻斷癌細胞分裂、增殖所需的血氧及營養(yǎng)物質(zhì)[16]。在對原發(fā)病灶血管作用的同時也會抑制肝轉移灶血管的生成和生長，促進損傷肝臟細胞的修復。從結果來看治療結束后觀察組患者血清ALT、AST、TBil水平降幅均優(yōu)于對照組，推測可能是XELOX化療效用和貝伐珠單抗殺滅轉移灶癌細胞的同時抑制肝轉移灶新血管生成，加速導致癌細胞凋亡，快速改善肝臟功能。

化療藥物的毒副效應會導致患者骨髓抑制、胃腸道及皮膚異常反應等，貝伐珠單抗也會導致靶器官內(nèi)出血、胃腸道穿孔等不良反應。本研究中兩組患者不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，可能與樣本量較少有關，臨床治療中需要加強對患者不良反應的關注，提前制定預防措施，改善患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，老年晚期結、直腸癌肝轉移患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療，可以直接殺滅癌細胞，抑制病灶血管生成，改善患者肝臟功能狀態(tài)，提高臨床療效，安全性滿足要求，值得推廣。