37例復合型小細胞肺癌臨床分析

許毅嬌 肖雄

小細胞肺癌(small-celllung cancer, SCLC)是一種高度惡性神經內分泌腫瘤，其復發和轉移率高，約占肺癌的15%～20%。[1]根據2004年世界衛生組織(WHO)對肺腫瘤的分類，SCLC可分為純SCLC(pure small-cell lung carcinoma, P-SCLC)和復合型SCLC(combined small-cell lung carcinoma,C-SCLC)。[2]2015年WHO將C-SCLC定義為小細胞肺癌與其他成分相結合，該成分由任何組織學類型的非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)組成，包括腺癌(adenocarcinoma,ADC)，鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC),大細胞癌(large-cell carcinoma,LCC),大細胞神經內分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC),以及不常見的梭形細胞癌或巨細胞癌。[3]C-SCLC相對少見，僅占所有小細胞肺癌的1%～3%。[4]目前關于SCLC的研究非常豐富，但是只有少數研究集中在C-SCLC。本研究旨在回顧性分析C-SCLC的臨床特征，探討該疾病的治療方法和生存分析。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2016年2月至2018年12月在復旦大學附屬中山醫院呼吸科診治的37例C-SCLC患者。所有患者均經組織學病理明確診斷。C-SCLC分期參考AJCC肺癌分期(第八版)[5]及美國退伍軍人分期法(VALSG)。收集患者的病歷，包括性別，年齡，基礎體能狀態評分，病理診斷，治療方法和治療后療效。通過查閱住院或門診復查病史資料、或電話通訊對所有患者進行隨訪。剔除資料不完整或未治療患者。

按照實體瘤療效評價標準 (RECIST)1.1[6]評估疾病進展(progressive disease,PD)。化療患者無進展生存期 (progression-free survival,PFS)為首次化療至PD或與腫瘤相關死亡。手術患者PFS定義為從手術到疾病復發或末次隨訪時間間隔。隨訪截至2019年4月30日。

二、統計學分析

計量資料為非正態分布采用中位數及四分位數間距描述，計數資料以例數及百分比描述，計數資料之間的比較采用卡方檢驗。利用單因素COX分析計算HR值及95%置信區間，采用COX多因素分析評估影響PFS的預后因素。Kaplan-Meier方法用于估計生存率。P<0.05有統計學意義。使用SPSS 26.0進行統計分析。

結 果

一、患者特征

共收集到37例復合型小細胞肺癌符合研究標準。C-SCLC患者中男性32例(86.5%)，女性5例(13.5%)。中位年齡58(36～77)歲。所有患者體能狀態評分PS均≥2分(見表1)。

二、診斷與治療

獲得的病理診斷標本類型中，僅有2例為手術后組織，其余均通過肺或轉移灶穿刺活檢獲得。確診時I～II 期患者3例(8.1%)，均接受根治性肺葉切除，術后行2周期依托泊苷+鉑類(EP/EC)輔助化療。III期患者11例(29.7%)，IV期患者23例(62.2%)，4例III～IV期患者僅行2周期化療，其余30例患者均接受至少4周期化療。14例患者(37.8%)為局限期，23例(62.2%)為廣泛期。SCLC合并鱗癌患者22例，1例予吉西他濱+鉑類(GP)治療，1例予伊立替康+鉑類(IP)治療，另20例接受EP/EC治療。合并非鱗癌患者15例，其中合并腺癌(ADC)患者8例，1例予培美曲塞+鉑類(AP)治療，1例EGFR陽性患者，予EP+厄洛替尼治療；合并大細胞癌(LCC)者7例，均接受EP/EC方案化療(表1)。

表1 37例患者臨床特征[n(%)]

三、生存分析

37例患者中，截止2019年4月，23例(62.7%)出現進展，7例(18.9%)病情穩定或維持緩解，7例患者失訪。中位PFS為9(6.1～11.9)月。

SCLC/SCC和SCLC/non-SCC的中位PFS分別為8.5(95%CI：4.7～12.3)月和10(95%CI：5.3～14.7)月,比較SCLC/SCC和SCLC/non-SCC的PFS，2組間在PFS上的差異無統計學意義(P=0.695)。

單因素Cox分析顯示，腫瘤VALSG分期、性別在PFS上的差異有統計學意義(P=0.048和P=0.038)。進一步行COX多因素生存分析顯示，性別、C-SCLC病理類型是影響患者PFS的獨立預后因素(P=0.021和P=0.037)。另外，確診時腫瘤尚在局限期可能是其良好的獨立預后因素(P=0.052)(見表2、3)

表2 患者PFS與臨床特征關聯性的單因素分析結果

表3 患者PFS與臨床特征關聯性的多因素分析結果

討 論

由于C-SCLC的稀有性和診斷難度，我們對其了解不多。近年來對C-SCLC的研究一直在逐漸增加。目前獲得用于診斷C-SCLC的病理樣品的主要臨床方法是肺或轉移性病變活檢和手術病理學。由于支氣管鏡和穿刺針采集的小樣本的局限性以及該疾病的低發病率，很容易造成誤診。據報道，C-SCLC的術后病理診斷率為12%-28%，而在細胞學或組織活檢標本中只有8.6%[7]。本研究中僅有2例為術后病理明確為C-SCLC，其余均通過肺或轉移灶穿刺活檢獲得，實際在篩查C-SCLC時，可能SCLC人群中有部分因組織標本的局限性而未得到正確的認識。

Kong等[8]和李龍等[9]研究顯示，C-SCLC的病理結果中，非小細胞肺癌的成分主要為鱗癌和腺癌。與本研究中的結果類似，為鱗癌、腺癌占較大比例。而韓軻等[10]及Lei等[11]研究則顯示，SCLC+LCNEC所占比例更大。

C-SCLC尚無明確及統一的治療方案，目前對于C-SCLC 的治療主要是以基于SCLC治療基礎上的綜合模式為主。對于T1-2N0的SCLC患者，肺葉切除加肺門和縱隔淋巴結的全身淋巴結清掃術是首選。術后必須使用依托泊苷+鉑類(EP或EC)作為輔助化療。對于局部晚期患者，基本治療策略是化學療法聯合(順序或同步)放療。主要的化療方案是EP或EC。對于晚期患者，主要治療策略也可以是伊立替康聯合順鉑/卡鉑(IP/IC)化療。然而，C-SCLC對化療的有效率低于P-SCLC[11-12]。一些研究試圖將標準EP方案與C-SCLC患者的其他NSCLC方案(NIP:長春瑞濱+異環磷酰胺+順鉑，TPE:紫杉醇+順鉑/卡鉑+依托泊苷)進行比較，但在客觀緩解率或疾病控制率上的差異無統計學意義。本研究中局部晚期或晚期患者至少行4周期EP或EC方案治療。而3例I～II期患者行手術治療，術后行至少2周期輔助化療。C-SCLC的靶向治療或免疫治療尚未有明確的療效或相關研究。

目前尚缺乏關于C-SCLC預后的大樣本研究和多中心前瞻性隊列研究。現有病例資料表明， NSCLC成分能在一定程度上影響C-SCLC患者預后[13]。一項回顧性研究分析了SCLC / LCNEC(N=17)和SCLC/non-LCNEC(N=8)中的OS，發現SCLC / LCNEC中的中位OS為73.6個月，SCLC / non～LCNEC中位OS為31.5個月，但該差異沒有達到統計學顯著性[1]。Lei等[11]的研究顯示SCLC / LCNEC患者獲得更長的PFS(44.1vs20.4月，HR=0.661，P=0.040)。在一項研究中顯示58 例C-SCLC患者中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年OS 率分別為100.0%、61.4%、38.5%和12.5%，全組中位OS為22.7 個月，復合鱗癌患者預后相對較好，而大細胞成分混合C-SCLC患者預后最差[14]。在本研究中，SCLC/SCC患者的中位PFS為8.5個月，SCLC/non-SCC中的中位PFS為10個月，但兩者在PFS上的差異無統計學意義。

一項回顧性研究顯示[11]胸膜浸潤，淋巴轉移，輔助化療周期是PFS或OS的預后因素。另外一項研究[15]多因素分析發現吸煙、較晚的TNM分期、手術切緣陽性和轉移性淋巴結>4個，是預后不良因素，與P-SCLC相比預后明顯不佳。在本研究中，多因素分析顯示男性、復合類型為非鱗癌的C-SCLC患者可能獲得更好的PFS。另外，確診時腫瘤尚在局限期可能是其良好的獨立預后因素(P=0.052)。TNM分期在本研究中未體現出明顯差異，可能系由于I～II期樣本量過少所致。

本研究有幾個局限性。首先，這是一項回顧性分析和單中心分析，例數少，失訪率高。其次，許多患者沒有進行全面的基因檢測，無法獲得更多的驅動基因和突變信息。之后對于C-SCLC多中心研究或隨著診斷手段的更新，C-SCLC的治療及診斷難點可能會得到更好的解決。

結 論

本研究表明，SCLC / SCC是最常見的C-SCLC類型，并且這種類型的患者的PFS比其他組合短。目前一線EP/EC方案化療或術后EP/EC輔助化療仍是C-SCLC的主要治療方法。性別、病理類型是C-SCLC的獨立預后因素。