新生兒急性呼吸窘迫綜合征右心功能監測及早期保護的研究

潘晶晶 成勝 胡雨生 尹同進

多種病因導致的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是新生兒常見的危重癥疾病[1-2]，2017年國際性多中心多學科協作組在回顧兒童與成人ARDS診斷標準的基礎上，制定了相應的新生兒ARDS診斷標準(蒙特勒標準)[3]。新生兒ARDS臨床上以難以糾正的低氧血癥、呼吸窘迫、肺順應性下降為特征[4-5]；由于缺氧、窒息、嚴重肺部疾病、重癥感染等原因導致肺血管收縮，肺血管的阻力不能下降，肺動脈壓力(pulmonary artery pressure,PAP)出現不同程度的增高，增高的PAP會影響到新生兒的右心功能，從而導致血流動力學的紊亂[6]。早期動態監測PAP與心功能指標的變化并積極處理，防止新生兒持續肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)的發生，對新生兒ARDS預后有重要的意義。本研究旨在探討ARDS新生兒右心功能的變化以及米力農早期臨床干預，并分析其臨床意義。

資料與方法

一、研究對象

2018年1月至2020年3月南通大學第六附屬醫院新生兒科收治的新生兒ARDS患兒共68例，符合“新生兒急性呼吸窘迫綜合征”蒙特勒診斷標準[3]，按隨機數字表及隨機數余數分組法分為治療組與對照組各34例，導致新生兒呼吸窘迫綜合征原發疾病分別為膿毒癥18例(26.47%)，吸入綜合征15例(22.05%)，重度窒息13例(19.12%)，重癥肺炎11例(16.18%)，新生兒失血性休克7例(10.29%)，心源性休克4例(5.82%)，本研究為隨機對照臨床研究，經醫院倫理管理委員會批準，所有入選的患兒監護人均簽署知情同意書。

二、研究方法

1 治療方法 所有患兒入院后均予以呼吸支持(包括無創輔助通氣、氣管插管機械通氣)，并常規予以抗感染、抗休克、糾正酸中毒、補液、營養支持等基礎治療，由于條件限制，所有新生兒均未給予NO吸入治療。治療組予以早期右心功能保護，米力農(維持量0.5ug/kg·min)維持72h,觀察治療后0～72h的反映右心功能指標的變化以及預后。

2 觀察指標 右心功能評估包括每天監測N-末端鈉尿肽(N-BNP)，床邊超聲監測右心做功指數(RV-Tei)以及PAP；監測血氣分析并計算氧合指數(OI)，評估病情嚴重程度，對于PAP大于30 mmHg新生兒，診斷肺動脈高壓(pulmonary artery pressure hypertension,PAH)預后隨訪統計住院天數、機械通氣時間及病死率、并發癥包括PPHN、氣胸、呼吸機相關性肺炎、支氣管肺發育不良等疾病的發生率。

三、統計學方法

結 果

一、一般資料

本研究共納入68例急性呼吸窘迫綜合征的新生兒，其中對照組與治療組各34組；兩組患兒基本資料包括出生體重、胎齡、性別比、入院時日齡、自然分娩率、基于氧合指數(OI)ARDS嚴重程度(輕度ARDS4-8，中度ARDS8-16，重度ARDS≥16)，治療組及對照組患兒出生體重、性別、胎齡、基于氧合指數(0I)病情嚴重程度比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 治療組與對照組患兒基本資料比較

二、 兩組患兒上機后PAP、RV-Tei、N-BNP水平及治療組予以米力農治療后N-BNP及PAP、右心指數的比較。

米力農治療前對照組與治療組PAP、N-BNP、Rv-Tei比較差異無統計學差異(P>0.05)；米力農干預治療后24h、48h、72h治療組PAP、N-BNP、 Rv-Tei明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組0h、24h、48h、72h點比較PAP、BNP、Rv-Tei呈明顯下降趨勢(F=31.731，57.76,54.824,P均<0.05)，對照組組間差異無統計學意義(F= 2.453，1.766,1.559，P均>0.05)(見表2)。

表2 治療組與對照組PAP、N-BNP、Rv-Tei比較

三、治療組與對照組預后的比較

治療組機械通氣時間(h)、平均住院時間(d)、PPHN發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組病死率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 治療組與對照組機械通氣時間、病死率、平均住院日、PPHN發生率比較

討 論

在成人的ARDS中，已逐漸認識到，在重癥疾病中與左心功能受累相比，右心功能受累更具普遍性，受累嚴重或未能及時糾正，將會進入到自主的惡性循環中，引起嚴重血流動力學波動及后果，故右心功能的管理在血流動力學治療中的重要地位被認知而更加受到重視[7]；在新生兒ARDS的臨床管理中，右心功能的監測與保護尚未引起足夠的重視。相對于成人，新生兒由于自身的循環生理特點，心功能儲備差，更容易發生右心功能的損害。

同時新生兒ARDS容易合并PPHN,增高的肺動脈壓力對右心功能造成持續損害，甚至右心功能的衰竭，導致嚴重的血流動力學紊亂，心輸出量下降，組織器官灌注不足，必將對機體造成不可逆的影響[8]，增加了ARDS的臨床管理難度；因此早期右心功能監測與保護理應得到足夠的臨床重視；在成人ARDS的管理實踐中，越來越強調右心功能的管理[9]。由于新生兒的肺循環、體循環生后轉換的特殊性，如果合并ARDS，循環功能更容易受到損害，甚至是不可逆的影響。因此對合ARDS新的生兒兒適時右心功能監測與保護就顯得尤為重要。

N-BNP可以作為評估新生兒呼吸障礙性疾病合并心功能損害的生物學標志物，增高的N-BNP提示存在不同程度的心功能不全[10]，Vijlbrief等研究表明N-BNP與PAP有著很好的一致性[11]。本研究發現，合并新生兒ARDS的患兒，無論治療組還是對照組，其N-BNP以及PAP均明顯增高，PAP增高直接影響到右心室的后負荷，右心做功增加，RV-Tei增高明顯，提示新生兒ARDS存在明確的右心功能損害[12-13]，PAP的增高導致右心后負荷增加，右心室收縮末期及舒張末期容積增加，根據Frank-Starling定律，右心室心肌收縮力增強，右心輸出量增加，這種代償在初期有利于肺循環血流的增加，一定程度上可以改善通氣/血流比值。但由于原發疾病的存在，PAP的持續增加，左心回心血量減少，左心前負荷降低，壓力負荷下擴張的右心對左心室影響包括室間隔的移位和左心室的壓縮，兩者都會導致左心室充盈減少，從而導致左心室輸出量下降，低心輸出量狀態可能會導致血壓下降以及體循環灌注不足，引起更嚴重的血流動力學障礙，進而惡化病情；另一方面右心室壓力持續增高甚至超過體循環壓力，會引起PPHN，這種惡性循環不早期打斷，會嚴重影響ARDS新生兒的預后。早期發現這種損害并予以及早干預，有著重要的臨床意義。在本研究中，治療組予以米力農早期干預72h治療方案，動態的PAP、N-BNP及Rv-Tei監測表明，米力農干預后PAP、N-BNP、Rv-Tei呈現明顯的下降趨勢，而對照組則下降不明顯，停藥后進一步的觀察沒有發現PAP、 N-BNP及Rv-Tei明顯反彈的現象,與Vijlbrief等[14]報道一致。米力農為磷酸二酯酶抑制劑，是非洋地黃、兒茶酚胺類正性肌力藥物，盡管其在PPHN中的有效性與安全性尚需要隨機對照研究證實[15]，但其增加心肌收縮力，降低肺血管阻力，改善肺臟和全身血流動力學的作用是明確的[16]；其作用靶點在肺血管及心肌細胞，具有降低肺循環、體循環血管阻力，提高舒張期心室的順應性；因此米力農既可以降低右心的前負荷，又可以增加心肌收縮力，且不增加后負荷與心肌氧耗量；對于合并PPHN患兒，由于醫療條件的限制不能吸入NO治療，米力農是較為理想改善氧合以及心功能的藥物[17]，本研究的結果初步提示米力可以降低PAP、降低Rv-Tei，為理想的循環功能保護藥物。米力農常見的副作用為低血壓與血小板減少，主要與給藥方式及維持時間長短有關[18]，本研究未觀察到明顯低血壓及血小板減少現象的發生，考慮與早期的液體復蘇、米力農維持量的給藥方式以及療程較短有關。

EL-Khuffash[19]的一項隨機對照研究表明新生兒PPHN早期予以米力農干預可以明顯提高患兒對吸NO的反應率，并可減少NO的吸入和機械通氣時間，顯著降低了住院費用與縮短了住院時間。本研究表明,對ARDS的新生兒實施右心功能早期的米力農干預其機械通氣時間、平均住院日，均明顯低于對照組；并發癥方面治療組未觀察到PPHN的發生,而對照組有6例，差異有統計學意義，提示早期的右心功能保護有助于病情的恢復、減少并發癥的發生并可以改善預后；病死率方面治療組低于對照組，但Fisher精確檢驗，兩組差異沒有統計學意義，考慮與研究對象樣本量較小有關；本研究為小樣本的臨床對照研究，初步的研究提示早期的右心功能監測與保護，有助于總體的治療并可以改善預后，然而合并ARDS新生兒都需要不同強度的呼吸支持技術，機械通氣對血流動力學的影響可產生復雜的病理生理效應，從而引起血流動力學不穩定，本研究未能對不同強度機械通氣時，對左、右心功能的影響、肺順應性、氣道阻力等指標進行深入探討。

總之，本研究結果初步提示米力農有明顯的改善右心功能與降低PAP的作用，并可以減少PPHN的發生，由于ARDS新生兒在機械通氣的情況下往往存在復雜的血流動力學變化，藥物治療的同時如何動態評估對肺循環與體循環的不同效應，值得深入研究。