阿法骨化醇對慢性阻塞性肺疾病患者骨代謝的影響

張青 崔棟慧 魯曉怡 趙云峰

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, 慢阻肺)是常見的慢性呼吸道疾病之一，其發病率、致殘率和死亡率高，社會經濟負擔重。慢阻肺患者中骨質疏松的比例明顯高于同齡健康者，多項研究發現 慢阻肺 患者存在骨質疏松或骨量減少[1-3]。目前認為，除年齡增加、吸煙、營養不良外，低氧、免疫功能紊亂、肺功能差、運動能力下降、全身炎癥反應及糖皮質激素的使用等均可影響骨代謝，導致骨量的流失[4]。阿法骨化醇是治療骨質疏松的有效藥物，在肝臟被迅速轉化成1，25-二羥基維生素D3，后者為維生素D3的代謝物，起到調節鈣和磷酸鹽代謝的作用，其主要作用是通過提高體內血循環中1，25-二羥基維生素D3水平，從而增加鈣、磷酸鹽的腸道吸收，促進骨礦化，降低血漿甲狀旁腺激素水平，同時減少骨鈣消溶，穩定骨鈣的內環境，促進骨骼的正常鈣化和骨礦化，增加骨量，改善骨形態學從而調節骨代謝、促進骨形成，減少骨折發生的風險，目前已經成為骨質疏松癥的基礎用藥[5]。本研究旨在探討口服阿法骨化醇軟膠囊對慢性阻塞性肺疾病患者骨代謝的影響。

資料與方法

一、研究對象

本研究為前瞻性隊列研究，納入2018年12月至2019年10月上海市浦東新區浦南醫院呼吸內科病房收治的存在骨量減少(骨密度T值為-1.0到-2.5)[5]的慢阻肺(C級、D級)患者240例，其中男性148例，女性92例，年齡55～74(中位66.5)歲。入組標準：符合2018年GOLD指南[6]中慢阻肺診斷標準。排除標準：①合并其他嚴重心、腦血管及其他低骨量代謝性疾病者；②下呼吸道感染患者、呼吸衰竭患者；③糖尿病、甲狀旁腺功能亢進、甲亢等繼發性骨質疏松者；④半年內接受維生素D、鈣劑等抗骨質疏松藥物者；⑤接受免疫調節、非甾體類抗炎藥、口服糖皮質激素等患者；⑥研究者認為不宜納入研究的特殊人群。本研究已通過上海市浦東新區浦南醫院倫理委員會批準。

本項目以240例C級、D級慢阻肺患者為研究對象，按照隨機數字法隨機分為對照組、阿法骨化醇組、阿法骨化醇聯合碳酸鈣組(每組均為80例患者)。3組患者均隨訪1年，隨訪期間3組患者每天均常規吸入噻托溴銨(正大天晴有限公司生產，每粒18μg，每天吸入1粒)，阿法骨化醇組每天加服阿法骨化醇(昆明貝克諾頓制藥有限公司生產，每粒0.25μg，每天口服2粒)，阿法骨化醇聯合碳酸鈣組每天加服阿法骨化醇及碳酸鈣(北京振東康遠制藥有限公司生產，每片0.5 g，每天口服1片)。患者入組時、隨訪第6月、第12月均測定患者的骨密度、血清25羥維生素D[25(OH)D]、血清鈣(Ca)、磷(P)、血清1型前膠原氨基末端前肽(PINP)、血清1型膠原羧基肽端β特殊序列(β-CTX)、血清甲狀旁腺素(PTH)，比較3組患者不同時間點各觀察指標的差異，計算有關指標之間的相關性，并觀察患者有無不良反應。

二、研究方法

1.骨密度的測定：采用美國GE牌雙能X線骨密度測定儀，測定L4腰椎骨密度值，單位為g/cm2，并計算T值。T值≤-2.5代表骨質疏松，T值介于-1.0到-2.5代表骨量減少，T值≥-1.0代表骨量正[5,7]。

2.骨代謝相關指標的測定：空腹抽取靜脈血，分離血清，分別測定血清鈣(Ca)、磷(P)，全自動電化學發光免疫分析儀監測血清1型前膠原氨基末端前肽(PINP)、血清1型膠原羧基肽端β特殊序列(β-CTX)、血清甲狀旁腺素(PTH) 水平。

三、統計學處理

結 果

一、3組患者骨代謝有關指標的比較

表1結果顯示：3組患者入院時骨密度、血清25(OH)D、血清Ca、血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH等指標之間的差異，均無統計學意義(P均>0.05)。3組患者隨訪6月時比較，B組、C組骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明顯高于A組、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明顯低于A組(P均<0.05)。3組患者隨訪12月時比較，B組、C組骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明顯高于A組、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明顯低于A組(P均<0.05)(見表1)。

表1 3組患者骨代謝有關指標的比較

各組內之間比較，A組患者隨訪12月時骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明顯低于入院時、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明顯高于入院時(P均<0.05)。B、C兩組患者隨訪12月時骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明顯高于入院時及隨訪6月時、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明顯低于入院時及隨訪6月時(P均<0.05)。

二、相關性研究(見表2)

表2 3組患者骨密度與其他骨代謝有關指標的相關性

A、B、C三組患者入院時、隨訪6月時、隨訪12月時骨密度均與血清25(OH)D、血清Ca呈正相關性(P均<0.05)，與血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH呈負相關性(P均<0.05)(見表2)。

三、不良反應

240例慢阻肺患者，隨訪12月，僅發現16例患者出現惡心、腹部不適、食欲不振、嘔吐等消化道癥狀，短暫停藥后上述癥狀逐漸消失。

討 論

慢阻肺 患者發生骨質疏松的機制至今尚未完全明確，高齡、吸煙、營養不良外，低氧、免疫功能紊亂、肺功能差、運動能力下降、間接性維生素 D 缺乏(戶外活動較少，日曬不足)[8]、全身炎癥反應及糖皮質激素的使用等均可影響骨代謝，導致骨量的流失[4]。Kjensli 等[9]指出骨密度與慢阻肺相關，隨著慢阻肺疾病的加重，骨密度是逐漸下降的。

阿法骨化醇軟膠囊是一種鈣磷代謝調節藥物，具有較強維生素D活性，不僅能有效維持患者骨鈣內環境平衡、促進體內鈣、磷離子吸收、降低體內甲狀旁腺素含量，還能促進患者骨骼骨礦化得以顯著改善，提高其骨量，有助于骨形態學得以優化，進而能使患者機體骨代謝活動改善、促進骨形成[10]。成骨細胞還是阿法骨化醇的重要靶器官，該藥可有效的促進骨基質及相關蛋白質的合成，提高骨鈣素濃度，抑制骨吸收，從而可增加骨密度[11]。

PINP是由成骨細胞產生的前態物質，是骨形成的標志物，具有高度的特異性和敏感度。β-CTX是骨吸收標志物，二者均為國際建議使用的骨代謝生化標志物，反映骨的合成與吸收，反映機體骨轉換與骨吸收動態，對于骨代謝疾病的臨床診斷具有重要參考意義[5]。血鈣水平下降，刺激了PTH釋放，而PTH水平增高將加快骨吸收，導致骨量減少，反之，血鈣水平升高，抑制了PTH釋放，而PTH水平下降將導致骨量增加。骨密度與患者血清25(OH)D水平呈正相關，維生素D水平過低能夠減少血清鈣磷吸收，抑制骨化進程，導致骨量減少；維生素D水平升高能夠增加血清鈣磷吸收，促進骨化進程，導致骨量增加[11]。

本研究發現：3組患者入院時骨密度、血清25(OH)D、血清Ca、血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH等指標之間的差異，均無統計學意義。3組患者在隨訪6月及12月時，B組、C組骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明顯高于A組、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明顯低于A組。各組內之間比較，A組患者隨訪12月時骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明顯低于入院時、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明顯高于入院時。B、C兩組患者隨訪12月時骨密度、血清25(OH)D、血清Ca均明顯高于入院時及隨訪6月時、而血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH均明顯低于入院時及隨訪6月時。另外，A、B、C三組患者入院時、隨訪6月時、隨訪12月時骨密度均與血清25(OH)D、血清Ca呈正相關性，與血清P、血清PINP、血清β-CTX、血清PTH呈負相關性。以上研究說明：阿法骨化醇通過升高血清25(OH)D、血清Ca濃度，從而增加慢性阻塞性肺疾病患者的骨密度，而且通過調節鈣磷代謝、降低血清PTH、PINP、β-CTX水平。

綜上所述，長期口服阿法骨化醇通過升高血清25(OH)D、血清Ca濃度，從而增加慢性阻塞性肺疾病患者的骨密度，通過調節鈣磷代謝、降低血清PTH、PINP、β-CTX水平，而且不良反應輕微。本研究存在的不足之處是小樣本、單中心臨床研究，以后要進行大樣本、多中心的臨床研究，為以后在臨床上推廣應用提供依據。