GOLD綜合評估指標在高原慢阻肺患者中的應用探討

吳麗中 關巍

GOLD指南自2001年出版了關于慢阻肺的診斷、管理策略。2007年至2016年，GOLD用FEV1、CAT評分、mMRC及每年急性加重次數，對慢阻肺進行三維評估分A、B、C、 D四組；2017年GOLD將肺功能從評估工具中分離出去，僅依據慢阻肺急性加重史和臨床癥狀對慢阻肺患者綜合風險評估，并指導治療。

高原氣壓低，氣體密度小，肺功能檢查結果受氣壓和氣體密度影響，使得FVC低于平原，FEV1%pred高于平原[1]；高原低氧加重慢阻肺原有的炎癥反應、氧化應激和凋亡[2-4]；GOLD 2016及GOLD 2017兩種綜合評估法是否適用于高原慢阻肺患者，應用價值如何，目前尚不清楚。因此，我們設計了本課題，旨在評價GOLD綜合評估指標在高原慢阻肺風險評估中的應用價值。

對象與方法

一、對象

納入2016年3月至2017年11月青海大學附屬醫院呼吸內科第一診斷為慢阻肺的患者175例，其中：肺功能分級GOLD 1級31例(17.7%)、2級74例(42.3%)；3級52例(29.7%)、4級18例(10.3%)。所有入選慢阻肺患者均簽署知情同意書。

二、方法

所有患者行肺功能檢查、血氣分析、胸部CT掃描、心臟多普勒超聲、慢阻肺評估測試(CAT)、呼吸困難評級(mMRC)、六分鐘步行試驗等，分析高原慢阻肺患者病情特點、GOLD綜合評估指標間的相關性和GOLD 2016和GOLD 2017兩種綜合評估法在入選患者分組中的差異。

三、統計學分析

采用SPSS 19.0軟件(IBM Crop, USA)行數據統計分析。計量資料采用四分位數[M(P25, P75)]表示，組間比較采用獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗。計數資料采用率或構成比(%)表示，組間比較采用c2檢驗或Fisher確切概率法，兩變量相關分析采用Spearman秩相關分析。檢驗水準α=0.05。

結 果

一、病情特征

GOLD肺功能分級1級慢阻肺患者中有14例(45.2%)呼吸衰竭，3例(9.7%)肺動脈高壓，15例(48.4%)6MWD下降，7例(22.6%)血紅蛋白增多；肺功能2級至4級的呼吸衰竭、肺動脈高壓、6MWD下降、血紅蛋白增多例數百分比逐級增加(見表1)。GOLD肺功能分級，各級間呼吸衰竭、肺動脈高壓、6MWD下降的例數百分比有顯著差異(均P<0.05)，其中，肺功能3級和4級呼吸衰竭、6MWD下降的例數百分比顯著多于1級、2級(均P<0.05)；肺功能3級和4級肺動脈高壓的例數顯著多于2級(均P<0.05)，4級顯著高于1級(P<0.05)。

表1 GOLD分級主要病情特征發生例數(%)

二、GOLD綜合評估指標間的相關性

CAT評分與FEV1%pred、mMRC存在中度相關性(分別為r=-0.414,r=0.441, 均P<0.01)；但GOLD 1級至3級CAT評分與FEV1%pred無顯著相關性(均P>0.05)(見圖1)；mMRC 0級和其他各級之間、1級與2級、3級與4級之間CAT評分無顯著差異(均P>0.05)(見表2)。FEV1%pred與每年急性加重次數、mMRC間存在極弱相關性(分別為r=-0.184、r=0.131,P<0.05)；每年急性加重次數與CAT評分及mMRC之間無顯著相關性(均P>0.05)。

表2 各級mMRC 分級CAT評分的比較[M(P25, P75)]

圖1 各級CAT評分與FEV1%pred的相關性

三、GOLD 2016和GOLD 2017評估法分組情況

GOLD 2016(A組0例、B組81例、C組1例、D組93例)和GOLD 2017評估法(A組有1例、B組120例、C組0例、D組54例)各組比例有顯著差異(P<0.05)(見圖2)。GOLD 2017相比GOLD 2016評估法有40例患者的分組出現變化，其中有1例C組慢阻肺患者被分到A組，39例D組慢阻肺患者被分到B組(見圖3)。GOLD 2017和GOLD 2016評估法均為D組54例，推薦使用ICS；GOLD 2017和GOLD 2016評估法均為B組81例，不推薦使用ICS；變異病例39例GOLD 2016評估法為D組推薦使用ICS，而在GOLD 2017評估法為B組不推薦使用ICS；變異病例PaO2、6MWD顯著低于兩種評估法均為B組的病例(均P<0.05)；變異病例與兩種評估法均為D組的病例PaO2、PaCO2、PASP、6MWD、血紅蛋白、合并癥數無顯著性差異(均P>0.05)(見表3)。

表3 GOLD 2016和GOLD 2017評估法分組變異病例臨床特征分析 [M(P25, P75)]

圖2 GOLD 2016和GOLD 2017評估法病例分組

圖3 GOLD 2017評估法病例分組的變遷

討 論

低壓、低氧是高原環境最重要的特點，長期慢性缺氧及由此引起的血紅蛋白含量升高導致的血液粘度升高共同導致肺和全身血管阻力增加；研究顯示，高原慢阻肺患者的肺動脈收縮壓(PASP)、右心室室壁厚度明顯較平原升高，高原慢阻肺患者出現右心室射血分數<40%的例數明顯多于平原[5]。在海拔2000m，吸入氣的氧分壓為115 mmHg，肺泡氧分壓70 mmHg，動脈血氧分壓低于70 mmHg[6]。高原慢阻肺患者在疾病與環境雙重低氧的作用下，早期即出現嚴重低氧血癥，甚至呼吸衰竭。本研究顯示，GOLD 1級慢阻肺患者中就有45.2%(14例)出現呼吸衰竭，2級至4級慢阻肺患者中分別有63.5%、73.1%、88.9%呼吸衰竭。高原慢性低氧導致肺血管收縮，加之腎臟促紅細胞生成素增加，血紅蛋白濃度增加，血液粘滯度增加，引起肺動脈高壓[7]。進行性肺動脈高壓可引起右心室腔的擴大和室壁的增厚，最終出現右心衰竭。肺動脈高壓和右心衰竭與慢阻肺患者運動耐力和預后有關[8]。高原環境慢阻肺患者，早期即出現不同程度的肺動脈高壓，本研究顯示，GOLD 1級、2級慢阻肺患者中分別有9.7%(3例)、5.4%(4例)肺動脈高壓。高原低壓、低氧還可加重肺氣腫大鼠的全身及肺組織局部炎癥反應、凋亡及氧化應激[3-4,9]。全身及局部炎癥反應的加重，導致高原慢阻肺患者的全身及局部癥狀重于平原。本研究顯示，GOLD 1級慢阻肺患者中就有48.4%(15例)6MWD下降，其中6.5%(2例)重度6MWD下降、9.7%(3例)中度6MWD下降、32.3%(10例)輕度6MWD下降，高原慢阻肺患者的運動耐力下降出現的早且重。

GOLD指南每年對關于慢阻肺的研究資料進行審閱，提出新的推薦意見，不斷更新。2007年至 2010 年，按照吸入支氣管擴張劑后的肺功能受損嚴重程度，判斷慢阻肺氣流受限的嚴重程度劃分為1～4級，但有學者發現，FEV1與癥狀嚴重程度和健康狀態僅存在較弱的相關性[10-11]；自2011年以后GOLD推薦以癥狀評估(CAT評分、mMRC)與風險評估(肺功能分級與每年急性加重次數)為基礎分為A組至D組的評價工具，不僅評估了慢阻肺患者癥狀負擔，還指出了預防急性加重在慢阻肺管理中的重要性。然而，這套評價體系仍存在問題，如采用風險分級中的氣流受限程度分級與每年急性加重次數以及癥狀分級中的CAT評分與mMRC在分組后的結果不一致[12]，使臨床醫生對慢阻肺的處理混亂且復雜；并且這種評價工具不能很好的預測病死率和其他臨床結局[13]。基于此2017年GOLD將肺功能嚴重程度分級從綜合評估工具中剔除。而GOLD綜合指標是否適用于高原目前尚未發現有研究涉及。本研究顯示，FEV1%pred與每年急性加重次數、mMRC間存在極弱相關性；每年急性加重次數與CAT評分及mMRC之間無顯著相關。雖然CAT評分與FEV1%pred中度相關(r=-0.414,P<0.05)，但GOLD 1級至3級CAT評分與FEV1%pred無顯著相關(均P>0.05)，說明CAT評分與FEV1%pred僅存在微弱的相關性。即使CAT評分與mMRC存在中度相關性(r=0.441,P<0.01)，但mMRC 0級和其他各級之間、1級與2級、3級與4級之間CAT評分無顯著差異(均P>0.05)，說明CAT評分和mMRC不能提供相同癥狀分級。鑒于慢阻肺患者不僅僅是氣道、肺組織的炎癥性疾病，全身系統性炎癥使患者除呼吸系統癥狀外，還具有很多全身癥狀，因此用單一的呼吸困難來評價患者的癥狀不可取，綜合性癥狀評分更為適合。

GOLD 2016綜合評估法應用肺功能分級、每年急性加重次數、CAT評分及mMRC對慢阻肺患者進行未來風險評估；GOLD 2017用急性加重次數和癥狀評分對慢阻肺患者進行風險評估。本研究應用兩種方法對175例患者分別分組，GOLD 2017較2016評估法有39例D組的患者被分到B組，這39例變異病例比兩種評估法均為B組患者的PaO2、6MWD更低(即缺氧更重、活動耐力更差)，而與兩種評估法均為D組的患者在PaO2、PaCO2、PASP、6MWD各方面均無顯著性差異，即這39例患者的臨床特征更接近與2016評估法D組患者，GOLD 2017評估法低估高原慢阻肺患者病情。綜合評估分組是為了給予患者更適合的治療，GOLD指南推薦C組、D組高急性加重風險的患者除吸入長效的β2受體激動劑和長效抗膽堿能藥物外，還應該使用吸入激素(ICS)。本研究顯示，按GOLD 2017評估法僅54例使用ICS，顯著少于按GOLD 2016分組使用ICS的94例(P<0.05)。GOLD 2017評估法可能導致部分慢阻肺患者治療不充分。

慢阻肺病情具有異質性和復雜性，高原環境使得高原慢阻肺具有不同于平原的病情特征，本研究只是對目前GOLD指南的評估指標及方法在高原慢阻肺的使用價值進行研究，如何恰當評估高原慢阻肺的病情，未來需要進行更多的探索。GOLD 2017綜合評估所用的兩個指標CAT/mMRC癥狀評分及急性加重次數，均為主觀性評分，盡管以往的研究證實其在評估癥狀及未來加重風險方面具有較好的準確度，但慢阻肺患者在年齡大、經濟條件差、農村人口的發病率更高，而這些人群的認知能力有限，回答問卷的準確性也會受到影響，可能導致評分的不準確。在慢阻肺患者風險評估中加入客觀指標可能更有利于準確評估，而高原慢阻肺患者與病情密切相關的指標如PaO2、6MWD、肺動脈壓等加入評估是否更合適，未來都需要進一步探討。