尼卡地平對(duì)高血壓腦出血患者血清sCysC、血肌酐、血乳酸、血鈣水平的調(diào)控及急性腎損傷的預(yù)防效果

鄭瑞娟，張耀龍，吳立愛(ài)，王學(xué)敏，吳小康

（唐山市協(xié)和醫(yī)院急診科，河北 唐山 063000）

高血壓腦出血（pertensive intracerebral hemorrhage，HICH）為高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者可因顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致腦出血，且發(fā)病率高，預(yù)后較差。相關(guān)研究指出，HICH病人其高血壓可對(duì)腎臟功能產(chǎn)生影響，若治療不當(dāng)，可造成急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），進(jìn)一步引發(fā)氮質(zhì)血癥、水及電解質(zhì)紊亂和代謝性酸中毒等癥狀，影響預(yù)后[1，2]。因此，加強(qiáng)HICH病人AKI預(yù)防及預(yù)后的改善至關(guān)重要。已有研究證實(shí)，高血壓病人存在血鈣（Ca2+）水平的降低，且其血鈣水平與病情相關(guān)；血清胱抑素C（sCysC）為腎功能判斷的理想指標(biāo)；血肌酐（Scr）與腎損傷密切相關(guān)，可能與HICH病人AKI的發(fā)生及預(yù)后情況相關(guān)；而血乳酸（Lac）可反映組織灌注及缺氧情況，其對(duì)AKI預(yù)測(cè)價(jià)值的研究較少[3～5]。另外，尼卡地平是鈣拮抗劑，具有擴(kuò)張血管效果，其在高血壓治療中的效果良好[6]。然而，目前關(guān)于HICH病人尼卡地平治療期間血鈣和血肌酐水平的變化及其意義的研究甚少。基于此，本研究探討尼卡地平治療HICH對(duì)病人血管和血肌酐水平的影響，明確其與AKI及預(yù)后情況的關(guān)系，以期為臨床防治提供參考。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017-01～2018-01收治的HICH病人150例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各75例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT確診為高血壓腦出血，且均完成手術(shù)治療；②既往均無(wú)腦部外傷史；③臨床數(shù)據(jù)完整；④均自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有高血壓治療史、腎病病史；②入院時(shí)發(fā)現(xiàn)有腎損害表現(xiàn)；③術(shù)后再出血再次接受手術(shù)治療者；④術(shù)后早期死亡。觀察組中，男性40例，女性35例；年齡38～80歲，平均（60.19±7.48）歲，高血壓病程（6.44±1.42）年；平 均 動(dòng) 脈 壓（132.86±13.90）mmHg；心 率（85.12±5.42）次/min。對(duì)照組中男性42例，女性33例；年齡39～78歲，平均（60.23±7.51）歲；高血壓病程（6.37±1.45）年；平均動(dòng)脈壓（133.69±13.87）mmHg；心率（84.90±5.32）次/min。兩組病人的臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 治療方法

所有病人均給予降顱內(nèi)壓、脫水、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、原發(fā)病和抗感染等常規(guī)治療，對(duì)照組給予烏拉地爾注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20010806，規(guī)格5 mL：25 mg，廣州萬(wàn)正藥業(yè)有限公司）降壓治療，靜脈微量泵滴入，9 mg/h。觀察組給予尼卡地平（國(guó)藥準(zhǔn)字H20053757，規(guī)格5 mL：5 mg，廣東粵龍藥業(yè)有限公司）降壓治療，靜脈微量泵滴入，0.5～5 μg/（min·kg）。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

于受檢當(dāng)天抽取空腹靜脈血5 mL，置于EDTA抗凝管中，搖晃混勻，上高速離心機(jī)，以4000r/min的轉(zhuǎn)速及2.5 cm的離心半徑進(jìn)行為時(shí)約5 min的離心，離心完成后分離血清和血漿，分別分裝于冷凍管中于-20℃超低溫冰箱中冷藏待測(cè)。血清胱抑素C（cystatin，sCysC）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血乳酸（lactate，Lac）及血鈣（Ca2+）水平的檢測(cè)均采用HITACH7060型全自動(dòng)生化分析儀，相關(guān)試劑盒均由上海瓦蘭生物科技有限公司提供，操作嚴(yán)格按照儀器和試劑盒說(shuō)明書(shū)的要求進(jìn)行。

1.4 隨訪與評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

（1）隨訪：通過(guò)電話、門(mén)診、復(fù)查等方式對(duì)患者隨訪1年，截止時(shí)間為2019年1月31日。統(tǒng)計(jì)病人AKI及并發(fā)癥情況。

（2）AKI采用2012年KDIGO指南定義的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[7]：48 h內(nèi)Scr增高≥26.5 μmol/L或增加≥基礎(chǔ)值的1.5倍，且推測(cè)或確認(rèn)在7天內(nèi)發(fā)生；或病人尿量＜0.5 mL（kg·h），持續(xù)時(shí)間＞6 h，排除尿路梗阻等可能導(dǎo)致尿量減少的原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用（n，%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多因素采用二元Logistic回歸分析；預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估采用ROC曲線分析，曲線下面積（area under curve，AUC）0.7～0.9則預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較好，＞0.9時(shí)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HICH病人血清sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平比較

結(jié)果顯示，治療前，兩組病人血清sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組血清sCysC、Scr、Lac均呈降低趨勢(shì)，Ca2+水平升高，且觀察組sCysC、Scr、Lac水平低于對(duì)照組（P＜0.05），Ca2+水平高于對(duì)照組（P＜0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 兩組HICH病人血清sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平比較（±s）Tab.1 Serum levels of sCysC,Scr,Lac,and Ca2+compare（±s）between the two HICH patient groups

表1 兩組HICH病人血清sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平比較（±s）Tab.1 Serum levels of sCysC,Scr,Lac,and Ca2+compare（±s）between the two HICH patient groups

注：與對(duì)照組治療后比較，＊P＜0.05。

Ca2+（mmol/L）1.56±0.28 2.64±0.44*17.934＜0.001 1.52±0.26 2.12±0.35 11.918＜0.001組別觀察組（75）時(shí)間治療前治療2周tP對(duì)照組（75）治療前治療2周tP sCysC（mg/L）1.05±0.20 0.62±0.11*16.315＜0.001 1.02±0.21 0.89±0.16 4.264＜0.001 Scr（μmol/L）84.23±7.56 62.42±5.89*19.709＜0.001 85.02±7.11 73.56±6.45 10.338＜0.001 Lac（mmol/L）1.84±0.35 1.18±0.20*14.179＜0.001 1.82±0.33 1.52±0.26 6.184＜0.001

2.2 兩組AKI發(fā)生率及并發(fā)癥比較

150例HICH病人出現(xiàn)AKI 16例（10.67%），未發(fā)生AKI 134例（89.33%）。且觀察組病人急性腎損傷的發(fā)生率為4.00%，低于對(duì)照組的17.33%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另兩組治療后均伴消化道反應(yīng)、咳嗽、皮疹等發(fā)生，并發(fā)癥總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 兩組AKI發(fā)生率及并發(fā)癥比較（n，%）Tab.2 Coparison of AKI incidence and complications between the two groups

2.3 有無(wú)AKI病人的單因素分析

單因素分析顯示，兩組性別、年齡、合并癥、平均動(dòng)脈壓、WBC及PLT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；APACHEⅡ評(píng)分、sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且非AKI組病人2個(gè)月內(nèi)死亡比率顯著低于AKI組（P＜0.05）（見(jiàn)表3）。

表3 有無(wú)AKI病人的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of patients with or without AKI

2.4 有無(wú)AKI病人的Logistic回歸分析

以“有無(wú)AKI發(fā)生”為因變量（賦值：0=無(wú)，1=有），以“APACHEⅡ評(píng)分、sCysC、Scr、Lac、Ca2+”為自變量，納入二元Logistic回歸分析。二元Logistic回歸分析顯示，APACHEⅡ評(píng)分、sCysC、Scr、Lac均為HICH病人AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），Ca2+為HICH病人AKI發(fā)生的保護(hù)因素（OR=0.016，P＜0.05）（見(jiàn)表4）。

表4 有無(wú)AKI病人的Logistic回歸分析Tab.4 The Logistic regression cnalysis of patients with or without AKI

2.5 血sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平對(duì)HICH病人AKI預(yù)后的價(jià)值

ROC曲線分析顯示，血清sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平預(yù)測(cè)HICH病人AKI預(yù)后的AUC分別為0.932、0.840、0.833、0.886，均具有一定準(zhǔn)確性；以ROC曲線靠左上方約登指數(shù)的最大切點(diǎn)作為最佳臨界值，該點(diǎn)預(yù)測(cè)敏感度、特異度：血清sCysC為81.3%、91.8%，Scr為93.8%、61.2%，Lac為56.3%、100%，Ca2+為87.5%、76.1%，預(yù)測(cè)價(jià)值較好（見(jiàn)表5、表6，圖1、圖2）。

圖1 血清sCysC、Scr、Lac水平預(yù)測(cè)HICH病人AKI發(fā)生的ROC曲線Fig.1 ROC curve of serum sCysC,Scr and Lac levels in predicting AKI in hich patients

圖2 Ca2+水平預(yù)測(cè)HICH病人AKI發(fā)生的ROC曲線Fig.2 ROC curve of Ca2+level predicting AKI in hich patients

表5 血清sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平對(duì)HICH病人AKI預(yù)后的價(jià)值Tab.5 The value of serum sCysC,Scr,Lac,and Ca2+levels for the prognostic outcome of AKI in HICH patients

表6 血清sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平對(duì)HICH病人AKI預(yù)后的效能分析Tab.6 Efficacy analysis of the serum sCysC,Scr,Lac,and Ca2+levels on the prognosis of AKI in HICH patients

3 討論

AKI是由腎小球、腎小管、腎間質(zhì)或血管等病變引起的腎功能在短期內(nèi)急劇下降或喪失的臨床綜合征，發(fā)生后可表現(xiàn)為體內(nèi)代謝產(chǎn)物堆積，并以氮質(zhì)血癥、水及電解質(zhì)紊亂和代謝性酸中毒等為主要癥狀[8]。且臨床資料顯示，腎功能損害是HICH的常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生后病人病死率較高，預(yù)后差，嚴(yán)重威脅病人的生命健康[9]。故提高HICH病人的治療效果及AKI的預(yù)防是改善預(yù)后的關(guān)鍵。現(xiàn)臨床上針對(duì)HICH的治療以藥物、手術(shù)及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持等治療為主，其中，控制血壓、降低顱內(nèi)壓、減輕腦組織水腫、促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)是治療的重點(diǎn)。既往研究報(bào)道，甘露醇、阿托伐他汀、補(bǔ)體抑制劑等藥物對(duì)HICH病人的治療效果顯著，但因使用劑量及耐藥性的提高，部分病人治療后存在并發(fā)癥較多、治療效果不佳等問(wèn)題[10]。而尼卡地平為水溶性的對(duì)光不敏感的化合物，其對(duì)靜脈回流影響小，可通過(guò)降低冠狀動(dòng)脈阻力而提高冠脈血流量，增加心肌供氧，降低外周血管阻力，降低后負(fù)荷，因此經(jīng)常用于冠心病、嚴(yán)重高血壓、術(shù)后腦出血及缺血性腦卒中等治療中。而且研究指出，尼卡地平能夠抑制CAMP磷酸二酯酶對(duì)血管平滑肌的影響，使血管緊張素Ⅱ水平顯著降低，進(jìn)而發(fā)揮降壓作用，且其用藥安全性高，因此對(duì)HICH病人治療效果顯著[11，12]。

在高血壓早期，因腎小球出球小動(dòng)脈的收縮比入球小動(dòng)脈更加顯著，腎小球?yàn)V過(guò)率可維持在正常范圍。但隨著高血壓病程的延長(zhǎng)，出球腎小動(dòng)脈代償機(jī)制障礙，出現(xiàn)病理性改變，進(jìn)而腎血管阻力增加，腎血流量進(jìn)一步下降，造成缺血性腎實(shí)質(zhì)損害[13]。而且研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病人腦出血后，可導(dǎo)致血壓急性增高及波動(dòng)幅度大，其控制困難，造成腎功能在代償基礎(chǔ)上進(jìn)一步惡化，表現(xiàn)為AKI[14]。故提高HICH病人AKI的預(yù)測(cè)對(duì)預(yù)后的改善具有重要作用。sCysC為新型腎臟標(biāo)志物，其可在多種組織中進(jìn)行表達(dá)，并可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，經(jīng)曲小管吸收后排出體外。且研究指出，sCysC是腎小球?yàn)V過(guò)率反映的敏感指標(biāo)，其穩(wěn)定性好，干擾因素少，因此可用于臨床腎功能損傷的預(yù)測(cè)指標(biāo)[15]。Scr為人體中肌肉代謝產(chǎn)生的物質(zhì)，主要由腎小球?yàn)V過(guò)排出體外，當(dāng)腎臟發(fā)生損傷時(shí)，其對(duì)病人的肌酐濾過(guò)功能變差，病人血液中Scr水平升高，因此對(duì)腎臟損傷的診斷具有一定參考價(jià)值。研究顯示，高血壓病人血壓過(guò)高會(huì)導(dǎo)致腦水腫進(jìn)一步加重，而在腦出血的急性期有效地控制血壓可以防止顱內(nèi)繼續(xù)出血；但若血壓降低過(guò)度則會(huì)導(dǎo)致腦血流灌注不足，從而造成低灌注損傷[16]。Lac為糖無(wú)氧代謝產(chǎn)物，其可反映機(jī)體組織灌注情況，并與組織缺氧程度存在一定關(guān)系[17]。另外，HICH病人多伴不同程度的缺氧，可產(chǎn)生大量Lac，進(jìn)而導(dǎo)致乳酸血癥。而既往研究顯示，乳酸血癥及高碳酸血癥是造成腎功能損傷的主要原因[18]。高血壓病人常可出現(xiàn)Ca2+水平的降低，可能與高血壓腦出血病人的腎損傷和病情相關(guān)，可用于其預(yù)后評(píng)估，從而為高血壓腦出血AKI的預(yù)防和預(yù)后的改善提供依據(jù)，且其Ca2+水平與其病情密切相關(guān)。因此，Ca2+水平可能與HICH病人的病情相關(guān)，可用于其預(yù)后評(píng)估，從而為HICH預(yù)后的改善提供依據(jù)。

本研究中，治療2周后，兩組血清sCysC、Scr、Lac均呈降低趨勢(shì)，Ca2+水平升高，且觀察組sCysC、Scr、Lac水平低于對(duì)照組，Ca2+水平高于對(duì)照組。結(jié)果提示尼卡地平治療HICH能提高Ca2+水平，降低sCysC、Scr、Lac水平，這與其能控制血壓，抑制高血壓對(duì)病人腎臟的影響、擴(kuò)張血管、改善腎臟循環(huán)等作用緊密相關(guān)。另外150例HICH病人中，觀察組AKI的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，且非AKI病人2個(gè)月內(nèi)死亡比率顯著低于AKI病人。二元Logistic回歸分析顯示，sCysC、Scr、Lac均為HICH病人AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，Ca2+為HICH病人AKI發(fā)生的保護(hù)因素。ROC曲線分析顯示，血清sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平對(duì)HICH病人AKI預(yù)后具有一定的價(jià)值（AUC=0.932、0.840、0.833、0.886）。結(jié)果提示，HICH病人治療期間，血清sCysC、Scr、Lac、Ca2+可能與病情相關(guān)，可用于HICH病人AKI預(yù)后的預(yù)測(cè)，且具有一定指導(dǎo)意義。

綜上所述，尼卡地平對(duì)HICH病人的治療效果肯定，其可降低AKI發(fā)生率，改善病人預(yù)后；且sCysC、Scr、Lac、Ca2+水平對(duì)HICH病人AKI發(fā)生具有一定的診斷價(jià)值。