柴芪湯治療肝郁脾虛型代謝綜合征患者臨床療效觀察*

王穎，張立平，孫宏峰，劉晶

（1.北京中醫藥大學東方醫院內分泌科，北京 100078；2.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029）

近年來，隨著人們生活水平的提高，高熱量食物的過多攝入及運動量減少等生活方式的形成，使代謝綜合征（MetS）的發病率呈上升趨勢，有研究報道中國成年人MetS患病率高達33.9%[1]。MetS涉及多種代謝異常，如肥胖、血壓升高、糖耐量異常、脂代謝異常等，這些都是大血管疾病的危險因素，尤其是心腦血管疾病，其致殘率及病死率高，嚴重危害人類健康。

MetS是導致心腦血管疾病惡性事件發生的主要原因。目前西醫治療方法有限，主要是在飲食運動的基礎上針對MetS各個組分別進行治療，患者用藥極其復雜，依從性差。尤其是MetS早期的治療，更是缺乏有效的方法和藥物。課題組既往實驗研究已證實柴芪湯治療MetS大鼠有效，對胰島素抵抗及糖脂代謝均有改善作用，且干預時機越早，效果越明顯[2-3]。目前針對柴芪湯的臨床研究僅限于個案觀察，缺乏系統的臨床觀察研究。故本研究使用柴芪湯干預肝郁脾虛型MetS患者，通過觀察患者血壓、體重指數（BMI）、血糖、胰島素、血脂等指標，驗證柴芪湯的臨床治療效果。為具有健脾疏肝作用的柴芪湯在臨床上得到更廣泛的運用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源：2018年5月—2019年4月符合納入標準的東方醫院內分泌科門診患者80例。分組：使用隨機數字表法分為對照組與治療組，每組各40例。基本資料：對照組男21例，女19例；年齡 35～68歲，平均年齡（46.5±2.3）歲，平均MetS病程（2.5±0.4）年。治療組男 23例，女 17例；年齡 37～65歲，平均年齡（47.3±2.1）歲，平均 MetS病程（2.3±0.6）年。兩組病例在性別、年齡、及MetS病程等方面無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會糖尿病分會制定的中國人MetS診斷標準[4]：1）腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰圍男≥90 cm，女≥85 cm。2）高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿病并治療者。3）高血壓：血壓≥130/85mmHg（1mmHg≈0.133kPa，下同）及（或）已確認為高血壓并治療者。4）空腹三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L。5）空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L。

以上具備3項或更多項即可診斷MetS。

1.2.2 中醫診斷標準 MetS尚無統一的中醫病名及診斷標準，證候診斷參考中華中醫藥學會糖尿病專業委員會《消渴病的分期辨證與療效評價標準》[5]。

中醫肝郁脾虛證辨證標準：1）主癥：形體肥胖，神疲乏力，脅肋脹痛，腹脹，納谷旺盛或不旺，大便干或便溏不爽。2）次癥：情志抑郁，少氣懶言，善太息，身體困重，肢體浮腫，婦女月經不調。3）舌象：舌淡或淡胖，苔薄白或白膩。4）脈象：脈濡細或弦澀。

具備主癥2項或2項以上，次癥3項或3項以上，結合舌脈象即可診斷。

1.3 納入標準 本研究已通過北京中醫藥大學東方醫院臨床研究倫理委員會倫理審查（批件號JDFIRB-2014032602）。1）符合MetS診斷標準者。2）中醫辨證為肝郁脾虛證者。3）年齡為18～70歲，性別不限。4）能堅持控制飲食及適當運動者。5）自愿簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）因某些藥物導致的肥胖、糖脂代謝紊亂。2）糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.5%。3）1型糖尿病患者。4）收縮壓≥160 mm Hg，和/或舒張壓≥100 mm Hg。5）TG≥5.7 mmol/L。6）合并有嚴重感染、急性并發癥、嚴重心臟、呼吸系統疾病、肝腎功能不全等疾病者。7）過敏體質或者對柴芪湯藥物組成過敏者。

1.5 治療方法 基礎治療主要為控制飲食及適當運動，飲食要求為低鹽、低脂、低糖、低嘌呤飲食；運動要求為每周至少150 min中等強度的有氧運動（如快走、騎車、打太極拳等）。對照組僅予以基礎治療。治療組予基礎治療的同時口服柴芪湯。柴芪湯組成：黃芪 15 g，柴胡 9 g，白術 10 g，枳實 6 g，三七6 g，顆粒劑（北京中醫藥大學顆粒劑藥房），沖服，每日1劑，早晚兩次分服，療程為3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候療效評價 依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]對兩組患者治療前后的中醫證候進行評分。證候療效判定標準：1）臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%。2）顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。3）有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。4）無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.6.2 療效性指標 血壓、BMI、FPG、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、總膽固醇（TC）、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.6.3 安全性指標 血常規、肝功能、腎功能、心電圖。

1.7 統計學方法 使用SPSS 24.0對數據進行統計分析，所有計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以構成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例脫落情況 本課題共完成研究病例80例，其中對照組入組42例，脫落2例，完成研究40例；治療組入組43例，脫落3例，完成研究40例。

2.2 中醫證候療效比較 兩組中醫證候療效比較，治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組中醫證候療效比較Tab.1 Effect comparison of TCM syndromes between two groups 例

2.3 血壓與BMI治療前后比較 血壓變化比較：與治療前比較，治療后兩組收縮壓及舒張壓均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，治療組收縮壓較對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05），舒張壓與對照組比較無統計學差異（P＞0.05）。BMI變化比較：與治療前比較，治療后兩組BMI均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，兩組BMI無統計學差異（P＞0.05）。提示治療組在調控血壓方面優于對照組，主要體現在降低收縮壓方面；在改善BMI方面兩組均有效且療效相當。結果見表2。

表2 兩組血壓、BMI比較（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure and BMI between two groups（±s）

表2 兩組血壓、BMI比較（±s）Tab.2 Comparison of blood pressure and BMI between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

B M I（k g/m 2）對照組 4 0 治療前 1 4 7.2±2.7 8 3.6±1.8 2 9.7 1±2.8 3治療后 1 3 8.5±1.4* 7 8.3±1.6* 2 5.4 1±1.2 8*治療組 4 0 治療前 1 4 5.4±2.6 8 7.4±2.1 2 8.3 7±2.5 4治療后 1 3 0.2±1.8*# 7 2.4±1.9* 2 4.2 1±1.0 7*組別 例數 時間節點收縮壓（m m H g）舒張壓（m m H g）

2.4 FPG、FINS與HOMA-IR FPG、FINS與HOMA-IR變化比較 與治療前比較，治療后兩組FPG、FINS與HOMA-IR均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，治療組FPG、FINS與HOMA-IR較對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示治療組在改善FPG、FINS及HOMA-IR方面均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表3。

表3 兩組 FPG、FINS、HOMA-IR 比較（±s）Tab.3 Comparison of FPG，FINS and HOMA-IR between two groups（±s）

表3 兩組 FPG、FINS、HOMA-IR 比較（±s）Tab.3 Comparison of FPG，FINS and HOMA-IR between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 例數時間節點 F P G（m m o l/L） F I N S（m U/L） H O M A-I R對照組 4 0 治療前 6.5 8±0.1 2 2 5.2±1.3 7.2 2±0.8 4治療后 5.8 9±0.1 6* 2 2.4±1.2* 5.6 4±0.3 2*治療組 4 0 治療前 6.6 2±0.1 0 2 4.7±1.5 7.2 8±0.9 2治療后 5.4 1±0.1 8*# 2 0.3±0.8*# 4.8 5±0.2 8*#

2.5 血脂 血脂水平變化比較：與治療前比較，治療后兩組TC、TG水平降低，HDL-C水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組LDL-C水平降低，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組與治療前比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后組間比較，兩組TG及HDL-C均無統計學差異（P＞0.05）；治療組TC及LDL-C水平較對照組降低明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示兩組調節血脂均有效，治療組在調節TC及LDL-C方面優于對照組，尤其是降低LDL-C方面效果顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表4。

表4 兩組血脂比較（±s）Tab.4 Comparison of blood lipid between two groups（±s）mmol/L

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 例數 時間節點 T C T G H D L-C L D L-C對照組 4 0 治療前 6.3 2±0.4 7 3.1 7±0.1 2 0.7 6±0.0 9 4.1 5±0.2 8治療后 5.0 6±0.3 4* 1.7 4±0.2 1*1.1 0±0.1 4*3.7 6±0.1 7治療組 4 0 治療前 6.5 6±0.3 4 3.2 1±0.0 9 0.7 2±0.1 1 4.0 6±0.1 3治療后 4.2 5±0.2 7*#1.7 2±0.1 4*1.0 2±0.0 8*2.9 4±0.1 6*#

2.6 安全性指標 兩組患者在治療前后均進行了血常規、肝功能、腎功能、心電圖的檢測。治療3個月后，兩組安全性指標均未發生異常變化。治療期間兩組患者均未出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適癥狀。提示柴芪湯安全性良好。

3 討論

MetS是一種涉及多系統損害的疾病，已成為威脅人類健康的重大公共問題。其發病機制非常復雜，目前多數學者認為與胰島素抵抗密切相關[7]。大量研究及實踐表明，控制飲食、增加運動等生活方式的改變能夠有效的預防和控制MetS的發生發展。但當通過改變生活方式仍然不能降低疾病風險時，一些全面有效的藥物就更加迫切的被需要。所以積極尋找全面有效治療MetS的藥物至關重要。西藥多是通過控制單一危險因素進行治療，多種藥物長期聯合使用，毒副作用強，且患者依從性差[8]。因此，學者們開始更加關注中醫藥防治MetS的療效、作用與機制。

雖然中醫學對MetS尚未有統一的命名，但對于其病因的認識不外乎稟賦不足、飲食不節、情志失調、過逸少動以及年老體虛等[9]。多數學者認為MetS的基本病機為“本虛標實，虛實夾雜”[10]。王瑤瑤等[11]認為其病位在肝、脾及腎，3臟功能失調，導致痰濁、血瘀、水停而致病發及變證出現。張文順[12]認為其病機為脾腎失調，津液輸布失常。丁寧等[13]則認為肝郁脾虛，氣滯血阻，水濕痰凝是其主要病機。鄒立軍等[14]、鄧一聰等[15]又認為MetS病機核心為脾虛濕盛。仝小林院士[16]認為MetS辨證當以脾胃為中心，其基本病機為“土壅木郁”。雖然目前對中醫病機及辨證標準尚未達成統一認識，但多項臨床研究均表明中醫藥在MetS的防治上具有其獨特的優勢[17-18]。

課題組總結導師張立平教授多年治療MetS的臨床經驗及動物實驗結果認為MetS的中醫病機關鍵在于脾失健運、肝失疏泄，最終導致痰瘀互阻，從而形成MetS的一系列癥狀，認為MetS的發病首要責之于脾。李中梓稱其為“后天之本”“脾氣調和即各臟俱調和矣”，否則“脾胃內傷，百病由生”，這與MetS多臟器損傷的特點相吻合。脾主運化，實質上是指在脾的統領下，胃之受納腐熟、肝之疏泄、膽之助消化、小腸之受盛化物、大腸之傳化糟粕等功能協調配合，共同完成人體飲食的消化吸收、水谷精微的宣發輸布、糟粕的排泄等生理活動，脾為人體氣血生化之源、氣機升降之樞紐、水谷精微及氣血津液運行之通道。而肝在脾主運化中起關鍵作用。脾主升清，為氣血津液運行輸布的原動力；肝主疏泄，調節脾升胃降，促進脾胃運化。正常情況下，“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精”，人體精微依賴脾氣散精作用才能輸布全身；若脾氣不足，肝失疏泄，肝脾不和，則“木亢乘土”或“土壅木郁”，均可致脾失運化，精微營養物質不能循常道充身澤毛、營養五臟六腑、四肢百骸，導致痰濕、脂濁、瘀血內生，產生西醫所說的MetS。

張立平教授在臨床治療MetS患者時尤其重視調節肝脾，且療效顯著。通過總結多年臨床經驗，創制了具有健脾疏肝作用的柴芪湯，用于治療肝郁脾虛型MetS。柴芪湯由黃芪、柴胡、白術、枳實、三七5味藥物組成，其中黃芪、柴胡為君藥，補中益氣同時疏肝行氣；白術為臣藥，健脾化濕，與黃芪配伍共奏健脾益氣之功，以助君藥之力；枳實為佐藥，行氣化痰，與柴胡一同調暢肝脾氣機，使補而不滯；三七為使藥，活血化瘀，與上4味藥協同直達病所，使氣血通暢。此方藥味精煉，配伍得當，5味藥合用，使肝氣得疏、脾氣得運，化痰活血，標本同治。有研究表明中藥黃芪散[19]具有改善胰島素敏感性的作用，黃芪多糖[20]具有降血糖、調節脂代謝的作用。白術揮發油可以提高胰島素敏感性，改善MetS大鼠的糖脂代謝[21]。三七具有降血脂、降血壓、防止動脈粥樣硬化的作用[22]，動物實驗提示三七總皂苷可以降低高脂血癥金黃地鼠的血脂水平[23]，還可以改善胰島素抵抗[24]。

本研究結果提示柴芪湯具有調控血壓、調節糖脂代謝及改善胰島素抵抗的作用，且基礎治療配合柴芪湯比單純飲食運動控制療效更佳。目前胰島素抵抗仍然是多數學者認為的MetS的主要發病機制，結合本次臨床研究及課題組既往動物實驗研究，認為柴芪湯治療MetS的作用機制與改善胰島素抵抗密切相關。

綜上，針對肝郁脾虛型MetS患者，柴芪湯具有調節糖脂代謝及改善胰島素抵抗的作用，臨床療效肯定，無明顯不良反應。但本研究樣本量偏少，僅局限于MetS各組指標的觀察，今后需進一步開展大樣本量的臨床研究，并將研究擴展到動脈粥樣硬化、心腦血管疾病及藥理毒理方面，為臨床更廣泛、更安全有效的應用奠定基礎。