精神分裂癥腦白質成像研究進展

吳旭莎，付宇斐，張雅紅，郭釩，席一斌，王新江，印弘，崔龍彪

精神分裂癥(schizophrenia,SZ)是一種嚴重的精神疾病，其發病原因至今仍不清楚。SZ具有明顯的臨床異質性，個體癥狀表現差異較大，有以幻覺、妄想等為代表的陽性癥狀，有表現為快感缺失、情感淡漠等的陰性癥狀，以及涉及執行能力、記憶、信息處理等的認知功能障礙[1]。SZ對人類正常生活影響巨大，影響著全世界至少2600萬人口，并間接影響了其他1到2倍人口的生活，是全球十大致殘原因之一[2]。因此，通過對SZ發病機制的研究，有助于尋找可靠的SZ診斷、治療和預后預測性生物標記物。針對該病發病機制的研究，有學者提出髓鞘發育異常假說，即少突膠質細胞發育、分化及功能異?？赡苁荢Z的相關發病機制[3]。SZ可被視為髓鞘形成障礙而導致的失連接綜合征。中斷的連接使神經軸突的電絕緣受損，造成軸突電流和跨大腦區域信息的異常傳遞[4]。髓鞘是由少突膠質細胞包繞有髓神經纖維的軸突構成，主要存在于白質中[5]。少突膠質細胞維持軸突的長期完整性和神經元的存活，軸突-神經膠質相互作用的協調性喪失會導致神經精神疾病[6]。因此，更好地了解髓鞘形成和少突膠質細胞功能在SZ中發生的變化，對理解大腦白質異常相關的認知能力下降至關重要。本文將對SZ中髓鞘形成異常對白質的影響機制及相關白質成像研究進行綜述，以提高對SZ的理解，從而促進潛在防治策略的研發。

髓鞘形成與SZ

髓鞘形成是腦發育的重要過程，具有重要認知功能的前額葉的髓鞘形成主要發生在青春期晚期和成年早期，而此期也正是SZ的發病高峰期[7]。大腦的髓鞘異常可能導致認知能力下降，因為它會導致神經纖維傳導減慢，擾亂神經回路[8]。精神分裂癥斷裂基因-1(Disrupted-in-Schizophrenia-1,DISC1)是SZ的風險基因[9]，有證據表明少突膠質細胞中的DISC1參與調節少突膠質細胞的增殖和分化，具有負調控作用，并與SZ的髓鞘形成缺陷有關[10,11]。參與髓鞘形成的蛋白包括髓鞘堿性蛋白、髓鞘相關糖蛋白和髓鞘脂質蛋白。Bernstein等[12]在研究中發現偏執型SZ患者少突膠質細胞中DISC1蛋白的表達明顯增加，導致髓鞘堿性蛋白水平減低。少突膠質細胞功能障礙導致髓鞘形成和連接性紊亂，髓鞘相關糖蛋白與白質束完整性和認知功能有關[13]。因此，少突膠質細胞及髓鞘形成異常可能是SZ的重要發病機制，也為白質成像多維度探究SZ提供了生物學基礎。

SZ的白質成像研究

目前已有多項研究表明SZ的發生與腦白質的病理學改變密切相關。中樞神經系統中的少突膠質細胞主要位于白質上，用于構成髓鞘結構。MRI技術的發展為SZ的研究提供了有力的技術支持。目前可用于研究髓鞘的客觀、在體、無創的多模態白質成像技術包括擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging,MTI)以及定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping,QSM)等。應用神經影像學方法，可以及時發現和定量測量SZ的髓鞘異常結構改變以及腦網絡改變，不僅可用于SZ早期診斷研究，也可用于預測SZ治療效果研究[14]，還可為難治性SZ的可能發病機制提供證據，如提示難治性SZ不表現為更嚴重的髓鞘形成或認知控制異常[15]。

1.DTI研究

對SZ患者的中樞神經系統腦白質進行神經影像學研究多采用DTI，DTI是從1994年開始發展起來的，現已逐漸成為臨床研究白質的金標準[16]。采用全腦自動分析方法，即基于纖維束示蹤的空間統計分析(tract-based spatial statistics,TBSS)，得到全腦各向異性分數(fractional anisotropy,FA)，可反映水分子在白質纖維中擴散的各向異性情況，間接反映軸突和髓鞘的完整性。TBSS主要用于研究白質的微結構改變，而確定白質體積的異常則需使用FreeSurfer分析[17]。FA值是研究SZ的一個反映白質功能的可測量指標，數值范圍為0到1分，0分表示在所有方向上的擴散相等，1分表示在一個方向上的擴散[18]，各向異性較高可表示有髓軸突的連貫性和厚度更好，也可表示髓鞘異常，FA值降低則可能與髓鞘異常有關。因此，DTI可以揭示與白質束、失連接機制和相關癥狀有關的重要信息[19]。

研究者能夠通過影像手段評估整個大腦纖維的FA值，以其作為白質微觀結構特征的間接標志。大量研究表明SZ患者的FA值減低，且在其一級親屬中呈中度減低[20]，FA值減低表示白質功能障礙，與腦區間協調整合能力下降以及相應臨床表現有關[21]。近年一項首次大規模協作的SZ白質微結構差異的研究發現，患者的FA值普遍減低，尤其是前放射冠、胼胝體體部和膝部的FA值減低最為明顯[22]，Ohoshi等[23]也報道了胼胝體的FA值明顯減低。Xi等[24]在研究有與無幻聽癥狀的SZ時發現，與對照組比較，兩組患者的內囊和前放射冠的FA值減低。Chawla等[25]進一步發現有幻聽癥狀的SZ患者雙側上縱束和弓狀束的FA值明顯低于沒有幻聽癥狀的SZ患者和健康對照組，且無幻聽癥狀的SZ患者與健康對照組的FA值差異無統計學意義，提示雙側上縱束和弓狀束的白質破壞可能是SZ伴幻聽癥狀的特異性表現，可將其作為幻聽癥狀的潛在標志物進一步研究。然而，在de Weijer等[26]的研究中發現SZ患者扣帶回下白質的FA值沒有出現降低，也有研究表明首發SZ患者存在多個腦區的FA值增加[27]，有幻聽癥狀的偏執型SZ患者的弓狀束表現為FA值增加[28]；需注意在不同腦白質束區，SZ腦白質異常的嚴重程度不同[29]?？紤]到抗精神病藥物可能會由于首發SZ患者的腦白質功能的改變而降低FA值，Lee等[30]應用協方差分析，將藥物視為協變量，發現藥物治療對FA值沒有明顯影響，同樣，在Kelly等[22]的研究中也提示SZ患者發病年齡和用藥劑量均無明顯影響。

白質完整性與特定的神經認知功能(包括執行功能、注意廣度和處理速度)之間存在著顯著的關系[7]，白質異常可能導致SZ患者認知功能障礙，而認知損害已經被認為是SZ具有特異性的核心癥狀。有研究證實SZ患者的精神分裂癥認知功能簡明成套測評量表(brief assessment of cognition in schizophrenia，BACS)評分與FA值有關[31]，即FA值可用于預測SZ患者的執行功能、情景記憶和復雜認知等的表現準確性和反應速度[32]。有研究報道SZ患者的胼胝體白質纖維微結構異常，導致執行功能低下，出現嚴重的陰性癥狀[23]。在基于神經影像學的精神障礙與健康認知行為個體化預測的研究中，研究者發現一般智力、注意力和閱讀理解能力是研究最多的3個認知指標，腦影像學數據可用于揭示疾病嚴重程度或認知功能的個體差異，可對人類行為進行個體化診斷和預測[33]。最近，在一項探究白質微結構與一般認知能力關系的大樣本薈萃分析中[34]，研究證實了認知能力與全腦結構連接有關，即FA與智商有關，更有效的白質微結構與更高的智商有關，值得注意的是，這種關聯與診斷無關，即并非SZ的特異性改變。

除此之外，徑向擴散率(radial diffusivity,RD)、軸向擴散率(axial diffusivity,AD)、平均擴散率(mean diffusivity,MD)等參數可提供更多的補充信息，RD和AD分別反映垂直于軸突和沿軸突的水分子擴散率[24]，FA反映水的各向異性擴散程度，與纖維走形有關；而MD則表示各方向的平均擴散率，與組織密度有關[35]。Holleran等[34]通過研究發現全腦白質的高FA值和低RD值與患者和健康對照組的高認知功能相關。在Kelly等[22]的薈萃分析中，SZ患者感興趣區的RD值顯著增高，且患者穹窿的AD值明顯高于健康對照組。有報道稱SZ患者的RD值增高具有診斷特異性，擴散改變可能反映了髓鞘形成的細微異常[36]。Ohoshi等[23]發現眶額段胼胝體纖維的AD值顯著高于健康對照組，并與注意力積分顯著相關。在Spalletta等[37]的研究中提示，SZ患者左側小腦白質的AD值低于健康對照組。但值得注意的是，在軸突和髓鞘損傷伴有炎癥和細胞增多的情況下，DTI就不能提供足夠的可靠性，可能低估脫髓鞘的程度，同時也可能夸大了軸突損傷的程度，即在結果中表現為低估RD值和高估AD值[19]。另外，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)反映了分子在單位時間內移動的距離，部分反映了周圍空間的幾何結構[38]。有研究報道SZ患者左前豆狀核ADC值明顯高于正常對照組[39]。Nenadic等[40]發現與雙相情感障礙相比，SZ組的RD值和ADC值增加的程度更大。

2.DKI研究

雖然DTI是磁共振技術中檢測白質連接的重要手段，是目前在體研究白質應用最廣泛的技術，為SZ白質異常提供了有力證據，但DTI所提供的這些證據也還不足以探明白質異常的生物學基礎。DKI是DTI技術的延伸，為描述組織內非正態分布水分子擴散的一種較新的方法，對腦白質內交叉及發散的神經纖維的顯示優于傳統的DTI技術，在檢測神經組織發育和病理變化方面具有更高的敏感性和特異性[41-43]。其測量指標平均峰度(mean kurtosis，MK)是一個復雜的微觀指標，相比于FA，MK的優勢在于不依賴組織結構的空間方位，MK的大小取決于感興趣區內組織結構的復雜程度，結構越復雜，非正態分布水分子擴散受限越顯著，MK值也越大。

DTI和DKI均為擴散成像，利用分子的各向異性以深入了解組織的分子結構[44]，其中，在檢測神經元組織病理變化的敏感性方面，DKI可能優于傳統DTI。Zhu等[43]的研究結果表明DKI 衍生的擴散參數(RD、FA 和 MD)對檢測連續排列的白質纖維束(胼胝體和內囊前肢)異常敏感，而峰態參數(MK )在白質纖維排列復雜的束區(皮質旁白質和放射冠)表現出更好的敏感性。Docx等[45]使用DKI來研究白質微觀結構與意志活動之間關系的研究中，發現患者組的活動水平與下、中、上縱束、胼胝體、額枕后束、扣帶回MK呈正相關，但在對照組和DTI測量中未發現這種關聯。而且與DTI指標不同，MK不局限于各向異性環境，它允許在纖維交叉的情況下對微觀結構完整性進行量化[46]。因此，DKI是目前在體研究白質不可或缺的技術，對于白質纖維的細節計算更有優勢，能間接反應髓鞘異常。然而，由于DKI特異性較差，其參數的變化較難解釋，另外，DKI的模型比DTI更復雜(至少需要兩個非零b值和至少15個擴散方向)，因此其采集時間更長[47]。

3.MTI研究

MTI是非共振飽和預脈沖利用與脂質大分子結合的質子和附近的水質子之間的化學和磁化交換，并提供髓鞘數量的替代測量技術[48]。磁化轉移率(magnetization transfer ratio，MTR)是MTI的一個參數指標，可提供髓鞘含量的信息，被用來表征與軸突丟失或脫髓鞘相關的腦組織紊亂的變化，有研究報道SZ患者的MTR明顯降低，提示髓鞘含量降低[38]。Wei等[49]發現SZ患者的前額葉有明顯的皮層MTR異常，證明了SZ微結構神經病理學異常主要存在于大腦皮層的前額葉區域。

聯合應用MTI的多模態研究具有重要意義。使用DTI和MTR的多模態研究表明[50]:①白質微結構較雜亂時，僅DTI受影響，MTR不受影響；②髓鞘含量較低時，FA和MTR值均較低；③細胞外游離水較高時，MD和MTR值均較高。盡管FA、MD和MTR并非完全獨立的指標，但它們可以從不同方面對纖維束微觀結構進行測量。Mandl等[51]在未治療的SZ患者中發現其右側鉤狀束和左側弓狀束的MTR和MD值均較正常對照組增加，該組間差異可解釋為與疾病相關的軸突或神經膠質畸變，且疾病早期的白質微結構改變與抗精神病藥物無關。在一項聯合擴散張量譜(diffusion tensor spectroscopy,DTS)與MTR的研究中[52]，DTS主要用于測量細胞內代謝物如N-乙酰天冬氨酸、肌酐和膽堿的擴散，研究結果提示患者組的MTR、N-乙酰天冬氨酸與健康對照組相比沒有差異，但SZ患者的肌酐和膽堿擴散顯著升高，表明神經膠質細胞信號異常，該結論提示首發SZ患者即已存在神經膠質細胞的異常?？傊?，MTI提供了一種測量大分子組織結構完整性的方法，該技術在疾病研究領域具有廣闊的應用前景。

4.QSM研究

QSM是一種定量分析磁化率的新方法[53]，該技術可用于探測各種神經退行性變過程中的微觀結構和分子異常，目前已有較多QSM研究證實了磁化率與鐵含量之間的相關性。大腦中白質纖維的逆磁磁化率主要由髓鞘所決定，髓鞘的缺失和鐵的沉積可增加組織的磁敏感率，而這種變化可以使用QSM技術來探測到[54]。通過QSM研究腦白質束和鐵沉積，對更好地理解、診斷和治療神經退行性腦疾病具有重要意義[55]。Gong等[56]通過研究DISC1突變小鼠大腦微觀結構異常及神經元密度的變化，發現從QSM方法得到的磁化率值可以作為一個敏感的生物標記物來定量分析神經元密度，該研究首次證實了磁化率的增加與細胞密度的增加有關。丘腦的不同亞區存在多種鐵沉積物和不同程度的有髓白質，可利用QSM 在亞區間的磁化率差異以探究精神疾病潛在的治療靶點[57]。因此，盡管前期研究中QSM的技術仍處于早期階段，研究證據相對不足，但隨著技術的完善和發展，在未來研究中該技術將有助于我們從多個角度發現SZ患者大腦的微觀改變以及為治療預后提供相關證據。

上述這些多模態高分辨影像技術是研究SZ白質和髓鞘異常活體檢測的重要手段，另外，還有基于高角度分辨率擴散成像(high angular resolution diffusion imaging，HARDI)技術，研究者發現前顳區的中縱束連接可能在整合聽覺和視覺信息方面發揮作用，或許將有助于研究SZ的幻覺癥狀[58]；可快速獲得全腦髓鞘水分數(myelin water fraction,MWF)的T1和T2多組分驅動平衡單脈沖技術對SZ患者雙側紋狀體的MWF降低很敏感[15]，且MWF可用于測量神經元軸突周圍髓鞘間水分含量的指標。因此，在不同層面探討SZ白質及髓鞘相關的神經影像學特征，可為SZ早期客觀診斷研究及治療預后提供技術支持。

腦白質網絡結構

近年來，基于神經成像的SZ腦連接組學研究逐漸增多，人類連接組項目在一定程度上可能有助于理解SZ的病理生理學[59]。連接組學是利用磁共振研究SZ的新技術，SZ被定義為腦網絡障礙，是連接組學研究的主要焦點。人腦是一個由眾多大腦區域和相互連接的白質軸突通路組成的復雜網絡[60]，DTI可用于重建全腦結構網絡。van den Heuvel等[60]研究發現大腦中樞形成了一個rich-club組織，表現為在高階節點之間連接更加緊密，可提供大腦網絡結構的重要信息，rich-club組織由6對中樞區域構成，分別為楔前葉、額葉、頂上小葉、海馬、殼核和丘腦，上述部位的連接主要作用為整合大腦各區域與認知功能密切聯系的神經信息，利用DTI可揭示rich-club組織隨疾病發展而出現的改變。van den Heuvel等[61]進一步發現rich-club組織連接異常可能導致SZ患者大腦動力學改變和大腦不同系統之間信息整合減少。Cui等[62]通過研究首發未治療的SZ患者發現，與健康對照組比較，rich-club系數在SZ患者中顯著降低，表明該區域的連接性水平降低，可能反映了SZ病理生理學的早期特征。Oestreich等[63]在健康個體中發現了一個廣泛的白質連接網絡，隨著精神病樣體驗次數的增加，白質連接強度呈線性下降，這一過程類似于SZ從早期到慢性階段出現的白質連接性減低。通過提取MTR和重建連接組來測試皮層髓鞘形成和大規模連接障礙之間的可能聯系，Wei等[49]發現SZ患者的微結構神經病理學異常與全腦網絡層面的結構連接組改變有關。未來需要更多的腦網絡研究來揭示SZ神經微結構異常的機制。

SZ的白質成像研究展望

目前對于SZ的研究主要集中于在體神經影像學、尸檢神經病理學和細胞遺傳分子學等方面，影像學研究可以有效地利用多種軟件工具分析大腦結構和功能，并且可以在縱向研究中獲得一系列在體的影像數據，為研究自然狀態下神經疾病發展變化提供證據，但由于目前的影像技術還不能達到區分軸突數目和髓鞘厚度變化的空間分辨率，所以只有病理學研究才能作為疾病微結構變化的金標準[64]。神經病理學研究有助于解釋神經影像學改變方面的原因，而且通過神經影像學聯合神經病理學研究更有利于發現精神疾病中的生物標記物[65]。髓鞘形成異?？赡苁荢Z的重要改變，其與影像學表現及臨床癥狀關系如何仍是未來研究的重要內容之一，而綜合、多維的白質及髓鞘形成異常研究能為早期客觀診斷SZ提供證據基礎，結合多種成像手段，從多維角度探討SZ髓鞘相關的神經影像學特征十分必要。

結 語

SZ髓鞘形成和白質連接性的異常，與臨床癥狀密切相關。神經影像學是在體研究SZ的有效方式之一，使用DTI、DKI、MTI和QSM等測量指標作為客觀的生物標記物，可能有利于研究早期診斷SZ以及預測治療效果，但DKI、MTI和QSM等技術應用于SZ的研究仍然較少。在目前的研究中，結論的一致性有待提高，提示需要更多的隨機對照試驗和大樣本研究，以提高結論的可靠性，從而推動白質成像在SZ臨床診療中發揮潛在價值。