三陰性乳腺癌的治療進展

楊營營 徐笑天

【摘要】三陰性乳腺癌 （Triple negative breast cancer， TNBC）是指孕激素受體（Progesterone receptor， PR）、人表皮生長因子受體2 （Human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）和雌激素受體 （Estrogen receptor， ER）三者的表達均為陰性，是乳腺癌的一種特殊亞型。TNBC具有很高的異質性，還具有惡性程度較高、更具侵襲性和復發率高等特點，故臨床缺少有效治療手段?，F如今，TNBC是乳腺癌研究領域的難點和熱點之一，本文就TNBC的病因和治療的進展作一綜述。

【關鍵詞】三陰性乳腺癌;病因;治療方法

在世界范圍內，乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤之一，其致死率很高，是當今公共衛生事業面臨的重大問題。乳腺癌主要分為5個分子亞型，主要包括TNBC、HER2陽性、HER2陰性、Luminal A及Luminal B，而TNBC占乳腺癌的15%～20%。TNBC這一概念于2006年由Bryan等首次明確提出，與其他亞型相比，因為TNBC患者缺少PR、HER2和ER的表達，其針對性治療較少，預后較差，是乳腺癌治療中最為棘手的亞型。了解TNBC的治療進展對乳腺癌領域的研究具有一定意義，本文對TNBC研究進展作如下綜述。

1 ?TNBC的病因

引起乳腺癌的因素比較復雜，有研究認為其是環境因素與遺傳因素共同作用的結果，也有研究認為其與體內雌激素的過度暴露相關，但國際上尚無明確定論。不同亞型的乳腺癌的致病因素存在較大差異，目前關于環境因素對其的影響較為明確。隨著對TNBC研究的逐漸深入，發現其癌細胞多起源于 basal 細胞，BRCA-1基因是種很重要的腫瘤抑制基因，其異常表達會干擾細胞周期，對細胞的分裂、凋亡和細胞壽命均有影響，因此，BRCA-1基因突變會刺激癌癥進展，而TNBC患者以BRCA-1基因突變多見。雖然乳腺癌中種系BRCA1/2的突變約占5%，但在 TNBC 患者中觀察到BRCA-1基因突變率高達70%，BRCA-2約有23%。除此之外，遺傳因素也可能是其誘發因素，而且TNBC患者也多見于絕經期女性和肥胖人群絕經期女性，飲酒增加三陰性乳腺癌的發生風險。

2 ?TNBC的治療

2.1 ?手術治療

手術治療是癌癥治療中的常規手段，屬于局部治療。雖然TNBC具有高侵襲性的特點，但其手術治療后加術后放療的三陰性乳腺癌患者在復發率方面與其他亞型相比無明顯差異。此外，高復發和高轉移是TNBC患者的主要特點，但與其他乳腺癌亞型相比，其淋巴結轉移率并不高出很多，所以不需要對TNBC患者進行過激的淋巴結清除術。目前而言，對TNBC患者的手術治療手段和其他具有侵襲性的乳腺癌亞型大多相似。

2.2 ?輔助化療

化療是癌癥患者進行局部治療后的最主要的治療手段，目的殺滅殘存的腫瘤細胞，降低轉移率和復發率。在TNBC患者的輔助治療中，最傳統的藥物是蒽環類、紫杉類，雖然TNBC對兩類藥具有高敏感性，但大多晚期患者長期服用后很容易出現耐藥性的問題，所以總體來說，其預后效果仍比較差。鉑類藥物作為最早的抗腫瘤藥物，其在患者的治療中也體現出優越性，研究表明， BRCA1突變的TNBC患者對于含鉑類藥物化療的病理完全緩解率高于非TNBC患者。

2.3 ?新輔助化療

新輔助化療是在腫瘤手術治療前應用的全身化療，可以為后面的手術治療創造更有益的條件，病情輕微者甚至可獲得病理緩解。新輔助化療的藥物也是以蒽環類、紫杉類和鉑類藥物為主。研究表明，蒽環類藥物和紫杉類藥物不存在交叉耐藥性，合用可以提高患者的病理完全緩解率。另外，Hu 等研究認為 gBRCA1/2 和胚系HRD突變是TNBC一線選擇含鉑方案的潛在的標志物。

2.4 ?內分泌治療

乳腺癌的內分泌治療屬于靶向治療的一種。但因為TNBC的ER、PR和HER-2的表達均為陰性，患者體內缺乏有效治療靶點，因此傳統的內分泌治療并沒有達到預期的效果，尋找更為有效的內分泌治療藥物和有效的治療靶點對增加療效就尤為重要。目前，雌激素受體抑制劑和芳香化酶抑制劑是臨床上常用的兩類內分泌治療藥物，主要針對的是PR 和ER的表達均為陽性的病患，而此類藥對TNBC患者并不敏感。AR、ER及PR都是類固醇核受體，此類受體參與信號通路組成并在調節基因表達起重要作用， AR在男性第二性器官、女性的子宮和乳腺上皮細胞等組織中均有表達，AR有可能作為研究治療TNBC的新靶點。經研究發現，TNBC組織中的AR受體存在異常表達現象，還和TNBC的生物學行為、臨床特征及生存預后情況相關。

2.5 ?靶向治療

靶向治療主要是把治療藥物或其他方法直接作用于病變部位，目的是為了提高治療效果和盡量減少全身的不良反應。用于治療TNBC的一種新型靶向藥物ADP合同聚合酶（PARP）抑制劑可以使BRCA突變的乳腺癌細胞的雙鏈斷裂，導致癌細胞合成致死。臨床上用于復發的高級別漿液型卵巢癌的第一個PARP抑制劑是奧拉帕尼。此外，維利帕尼是一種口服小分子PARP抑制劑，其聯合卡鉑應用于治療TNBC患者的結果比標準紫杉醇序貫多柔比星聯合環磷酰胺（T-AC）新輔助化療方案的病理完全緩解率好，但在后續的Ⅱ期臨床試驗中與此結果相反。

促進腫瘤轉移的重要因素之一是血管新生。血管內皮生長因子（VEGF）是細胞侵襲、遷移、血管通透性和血管形成的有效誘導劑。而TNBC細胞中的VEGF-A大多呈高表達，所以通常認為TNBC患者對坑血管生成藥敏感。舒尼替尼和索拉非尼是VEGFR的絡氨酸激酶抑制劑，但關于這兩個藥的研究均表明其在治療TNBC的效果不明顯，所以此類藥對腫瘤的作用需要進一步探討。

表皮生長因子受體（EGFR）是跨膜酪氨酸激酶受體，EGFR具有刺激運動、血管生成、細胞增殖和乳腺癌轉移的能力，所以阻斷EGFR信號通路靶向藥物對治療TNBC可能有光明前景。目前，此類藥物大多為EGFR單克隆抗體，西妥昔單抗是研究得較為深入的藥物，臨床上主要與鉑類藥物聯用對坑晚期TNBC，可以使患者的總體有效率從原來的 10% 提高到 20%。但是存在爭議的是，其在臨床研究的結果各不相同，所以目前沒有大量投入臨床研究中。

3 ?結語與展望

TNBC是一種特異性疾病，有復發率高，易轉移和預后差特點，臨床上的有效治療手段少。目前，相對于乳腺癌的其他分子亞型而言，TNBC患者的治愈率更低，是其中最難治療的類型之一。手術治療，輔助化療、新輔助化療、內分泌治療和靶向治療均為治療乳腺癌的主要手段?；熑允侵委烼NBC的最佳選擇，但是隨著研究的不斷深入，各種新藥、新途徑和治療手段的出現，相信未來一定能攻克TNBC這一難題。越來越多的研究發現，轉移是TNBC后期的主要臨床特征，其比較容易出現肝轉移和肺轉移，這也許是TNBC預后較差的重要原因。研究具有抗轉移作用的藥物制劑對治療TNBC患者有很大的潛在價值，抗轉移藥物制劑也許會成為治療TNBC的突破點。

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