大劑量奧施康定聯(lián)合華蟾素治療癌痛的效果觀察

領(lǐng)兄 王儒帥

【摘要】目的： 觀察大劑量奧施康定（劑量超過80mg/12h）聯(lián)合華蟾素膠囊治療癌性疼痛的效果。方法： 自2018年3月至2020年3月選取符合入組標(biāo)準(zhǔn)的62例惡性腫瘤伴重度癌性疼痛患者為研究對象，并隨機(jī)均分為觀察組和對照組，每組31例。兩組患者除進(jìn)行常規(guī)的抗癌治療外，觀察組患者采用奧施康定聯(lián)合應(yīng)用華蟾素膠囊鎮(zhèn)痛治療，對照組患者則單用奧施康定治療。治療1個(gè)月后，比較兩組患者止痛效果、KPS及臨床療效。結(jié)論： 對惡性腫瘤伴有癌痛患者采取華蟾素膠囊聯(lián)合奧施康定進(jìn)行止痛治療，能有效改善患者生活治療，減輕疾病痛苦，降低止痛藥物副作用發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】華蟾素膠囊; 鹽酸羥考酮緩釋片; 大劑量; 癌痛

惡性腫瘤是世界上最常見的十大疾病之一，其發(fā)病率及死亡率都較高而且容易出現(xiàn)并發(fā)癥，隨著治療水平的提高，對于惡性腫瘤并發(fā)癥的治療也在進(jìn)一步完善，其中最需要解決的就是腫瘤患者的癌痛問題，癌性疼痛會(huì)顯著降低中晚期患者生活質(zhì)量，增加患者對治療的抵觸情緒以及嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，甚至可能影響到患者的下一步治療。數(shù)據(jù)表明，初診癌癥患者約有25%會(huì)伴有疼痛癥狀，而中晚期患者的癌性疼痛發(fā)生率可達(dá)2/3以上，其中重度癌痛患者占疼痛患者的30%，可見癌性疼痛發(fā)生率高伴隨時(shí)間長，是困擾癌癥患者及其家屬的頭等問題，所以WHO所提倡的癌癥綜合治療規(guī)劃中四項(xiàng)重點(diǎn)任務(wù)之一就是積極治療癌痛。尤其對于嚴(yán)重癌痛患者的疼痛緩解程度是治療過程中面臨的首要問題，大劑量以及多種類聯(lián)合使用止痛藥物都會(huì)增加便秘、惡心、嘔吐以及嗜睡等不良反應(yīng)，甚至增加患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。華蟾素作為我國抗腫瘤中成藥物中的優(yōu)秀代表，主要有效成分為蟾毒色胺、蟾毒色胺內(nèi)鹽、去羥基蟾毒色胺等物質(zhì)，在既往研究中表現(xiàn)出了出色的抗癌止痛作用。本研究寄期望于大劑量止痛藥物聯(lián)合華蟾素治療癌性疼痛有可觀的緩解作用，同時(shí)可減少大劑量止痛藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，現(xiàn)研究結(jié)果如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥18 周歲;有明確的病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為中晚期癌癥;有使用鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛的治療指征;既往≥1月連續(xù)服用鹽酸羥考酮緩釋片的過程中，存在劑量≥80 mg/12h的情況;患者基本生命體征平穩(wěn);患者本人及患者家屬（監(jiān)護(hù)人）同意該實(shí)驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 已知對羥考酮或華蟾素中的任何成分過敏者; 已知有任何禁止使用阿片類藥物的情況;已知患者有精神、心腦血管疾病病史;已知患者肝腎功能明顯異常;醫(yī)生認(rèn)為不適合進(jìn)行此觀察的其他原因。

2 一般資料

選擇自2018年3月至2020年3月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的62例惡性腫瘤伴重度癌性疼痛患者為研究對象，隨機(jī)將分為觀察組（O組）和對照組（C組），組中無未成年級殘障人士，兩組患者一般資料無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P>0. 05），具有可比性。表1

3 方法

3.1治療前記錄患者的年齡、性別、腫瘤診斷、腫瘤分期情況、疼痛部位、疼痛性質(zhì)、既往阿片耐受情況以及止痛副作用。

3.2確定大劑量止痛藥物最低劑量：大劑量嗎啡定義為嗎啡緩釋片日劑量≥300 mg，按照最新癌癥疼痛管理藥學(xué)專家共識提供的羥考酮與嗎啡劑量換算，可定義大劑量鹽酸羥考酮緩釋片日劑量≥150mg， 即≥75mg Q21h，因大多數(shù)醫(yī)院受到毒麻藥物“一品雙規(guī)”的限制僅有10 mg和40 mg兩種劑型，因此從臨床實(shí)際出發(fā)，本研究將羥考酮日劑量調(diào)整為≥160 mg，即口服劑量≥80mg Q12h作為大劑量的標(biāo)準(zhǔn)。

3.3對照組處理：患者使用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量止痛藥物治療，無特殊情況不加用額外止痛方法，為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)使用鹽酸羥考酮緩釋片（生產(chǎn)廠家：BARD PHARMACEUTICALS LIMITED，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10930078，規(guī)格：40mg）治療，用法：40mg Po BID。

3.4觀察組處理：在標(biāo)準(zhǔn)止痛治療基礎(chǔ)上患者加用華蟾素膠囊，本實(shí)驗(yàn)統(tǒng)一為（生產(chǎn)廠家：陜西東泰制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 Z20050846，規(guī)格：0.25g/粒）治療，用法：0.5g Po TID。

3.5治療周期：若無特殊情況發(fā)生，兩組患者治療療程均為1月，1月后自動(dòng)停止實(shí)驗(yàn)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)第6版《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》中疼痛效果評價(jià)，使用疼痛程度數(shù)字評估量表（numerical rating scales，NRS）對疼痛程度進(jìn)行評估，經(jīng)治療后NRS≤3分患者的比例稱為有效緩解率。見下圖：

按主訴疼痛分級（verbal rating scale，VRS）評價(jià)治療后緩解效果，完全緩解（CR）：表示疼痛在治療后完全化解，睡眠飲食正常化;部分緩解（PR）：患者疼痛感覺減輕，基本可以安睡;輕度緩解（MR）：表示治療前后無明顯變化，睡眠生活仍受疼痛影響;無效（NR）：表示患者治療后疼痛無緩解。

治療前后分別使用卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)（Karnofsky，KPS）評價(jià)患者健康狀態(tài)。測試后評分≥80分為非依賴級，即生活可自理;50—79分為半依賴級，即生活半自理;<50分則為依賴級，生活不能自理。患者根據(jù) KPS 量表自行填寫或者由醫(yī)師代填。

記錄實(shí)驗(yàn)組與對照組治療過程中的不良事件（如惡心、嘔吐、嗜睡、便秘等）發(fā)生率。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)均以SPSS 20.0（SPSS Inc. Chicago， USA）軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行系統(tǒng)描述， 多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析，計(jì)數(shù)資料以率表示。以P﹤0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床治療的有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=5.3051， P=0.024）。見表 2

2.兩組生活質(zhì)量評估比較

兩組病人治療前后對比，治療后生活質(zhì)量均較前提高;兩組之間相比較而言，觀察組生活質(zhì)量評估較對照組有顯著差異，觀察組治療后VAS評分較對照組低，KPS評分較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），見表3。

3.不良事件發(fā)生情況

主要不良事件包括便秘、嘔吐和焦慮。兩組結(jié)果表明， 便秘是發(fā)生率最高的不良事件（實(shí)驗(yàn)組發(fā)生率為23.53%，對照組發(fā)生率為29.41%;P﹤0.05） ，實(shí)驗(yàn)組便秘發(fā)生率低于對照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嘔吐、焦慮的總發(fā)生率為 6. 54% 和 0. 93%，兩兩之間t檢驗(yàn)表明，P﹥0.05，兩組之間嘔吐與焦慮無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論：

臨床上，晚期癌痛的發(fā)病原因包括腫瘤直接性疼痛、腫瘤間接性疼痛和治療性疼痛。而疼痛的的原因主要是由于腫瘤壓迫、侵犯血管、神經(jīng)、內(nèi)臟、骨骼，侵犯腦組織造成顱壓增高，甚至由于疾病進(jìn)展造成病理性骨折、空腔臟器的穿孔、梗阻以及壓瘡等，以上情況約占癌性疼痛臨床原因的84.6%。嚴(yán)重的疼痛造成患者生活質(zhì)量下降明顯，情緒更易受到負(fù)面影響，甚至?xí)绊懙綄?shí)施既定的治療計(jì)劃。強(qiáng)阿片類止痛藥物是目前效果最強(qiáng)的止痛類藥物，臨床上常用于中重度癌性疼痛的治療，但對于晚期重度癌痛患者，大劑量使用止痛藥物會(huì)導(dǎo)致其副作用發(fā)生機(jī)率增高，對藥物產(chǎn)生耐受力、使消化系統(tǒng)異常，甚至影響到患者的免疫系統(tǒng)與認(rèn)知功能。

隨著祖國中醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，越來越多優(yōu)秀的中草藥被發(fā)現(xiàn)并研究，其中之一具有代表性的就是華蟾素。華蟾素是從蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍的干皮提取分離的主要藥物活性成分，具有清熱解毒、止痛祛瘀、通便等功效。有大量研究表明，華蟾素及其主要衍生物蟾蜍靈在體外和體內(nèi)對多種癌細(xì)胞具有抗癌作用。潛在的抗癌分子機(jī)制主要涉及抗增殖，凋亡誘導(dǎo)，抗轉(zhuǎn)移，抗血管生成，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制，抗炎，Na / K-ATPase活性靶向，類固醇受體共激活因子家族抑制等。在抑制結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中，華蟾素通過抑制Wnt/-catenin信號傳導(dǎo)途徑，如轉(zhuǎn)移和EMT相關(guān)基因MMP9，MMP2，N-鈣粘蛋白均明顯下調(diào)，治療后而E-鈣粘蛋白的表達(dá)上調(diào)，從而抑制結(jié)直腸癌的上皮間充質(zhì)化以及腫瘤轉(zhuǎn)移，從而提高了患者預(yù)后。華蟾素聯(lián)合紫杉醇治療肺癌時(shí)，可抑制紫杉醇誘導(dǎo)的TRPV1上調(diào)和脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化以及降低脊髓TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生有關(guān)，從而可以降低周圍性神經(jīng)炎的發(fā)生機(jī)率。華蟾素在聯(lián)合鉑類藥物時(shí)，可有效減少鉑類藥物的毒副作用，改善患者的生活質(zhì)量。華蟾素可修復(fù)腸道炎性損傷，逆轉(zhuǎn)腸道營養(yǎng)不良并增強(qiáng)腸屏障完整性;此外，它也與某些特定微生物群（如變形桿菌和擬桿菌）的變化與腸道平衡的重建和腸道功能的恢復(fù)密切相關(guān)。此外華蟾素提取的11種吲哚生物堿在免疫調(diào)節(jié)和減輕癌癥引起的疼痛方面有顯著作用，該成分可直接作用于中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)痛閾，可在短期內(nèi)緩解疼痛，改善生活質(zhì)量和減少便秘，惡心和嘔吐，頭暈，嗜睡，厭食和其他不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療后較治療前疼痛緩解率（93.55%）明顯強(qiáng)于對照組（87.10%）的數(shù)據(jù)結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中觀察組完全緩解率較對照組高;治療后，觀察組VAS數(shù)據(jù)低于對照組，而KPS數(shù)據(jù)比對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且實(shí)驗(yàn)組中患者便秘情況明顯較對照組輕，表明實(shí)驗(yàn)組止疼痛治療同時(shí)藥物副作用小。說明對于中晚期癌痛患者使用大劑量奧施康定聯(lián)合華蟾素治療，能明顯提高臨床鎮(zhèn)痛效果，降低大劑量止痛藥物副作用，在保證患者療效的前提下，使患者生活質(zhì)量得到明顯改善。

惡性腫瘤的鎮(zhèn)痛治療一直以來都是醫(yī)學(xué)界備受關(guān)注的熱門研究方向，近些年來隨著祖國中醫(yī)藥事業(yè)的蓬勃發(fā)展，中西醫(yī)聯(lián)合治療惡性腫瘤的顯著效果逐漸被大眾接受。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果論證了大劑量奧施康定聯(lián)合華蟾素治療療效優(yōu)于單藥使用大劑量奧施康定鎮(zhèn)痛治療，但鑒于該研究中樣本量偏少，研究結(jié)果可能存在一定差異性，值得進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)研究論證。

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作者簡介：領(lǐng)兄（1994-04），女，蒙古族，內(nèi)蒙古通遼市，在讀碩士，主要從事腫瘤學(xué)臨床相關(guān)研究