PPARγ對腫瘤增殖與凋亡調控的研究進展

羅愛林 王宇暉

【摘要】PPARγ是一種細胞核轉錄因子，與糖代謝調節、脂肪細胞分化相關。其配體激活后除了具有改善胰島素抵抗、血脂和免疫調節外，還具有抗腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡作用、抑制腫瘤血管生成和轉移。這種特性使PPARγ成為開發新型有效抗癌療法的重要目標。本文就PPARγ在惡性腫瘤增殖和凋亡調控方面的作用進行簡述。

【關鍵詞】過氧化物酶體增殖物激活受體γ;抗腫瘤效應;癌細胞增殖;癌細胞凋亡

癌癥是目前嚴重的疾病之一。據報道，2018年的癌癥死亡人數為960萬，是導致人類死亡的主要原因。癌癥主要表現為基因突變，包括表觀遺傳因子的修飾、多藥耐藥基因等基因的變異、抑癌基因和癌基因的激活，從而導致癌細胞增殖、轉移，患者出現嚴重的預后不良。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是調節癌癥發生發展的重要因子之一。研究發現，PPARγ控制著各種組織和器官的細胞增殖，包括結腸、乳腺等，而PPARγ信號的失調與這些器官中的腫瘤發展有關。

1 過氧化物酶體增殖物激活受體

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARS）是指位于細胞核核內的荷爾蒙受體族群（NHRS），配體的活化后可以啟動自身內在活性，產生作用。目前，科學家們已經發現了它的3種亞型，分別是PPARα、PPARγ和PPARδ，它們控制許多細胞內的生存過程，其中PPARγ與腫瘤的增殖和凋亡的調控有很大的聯系。

1.1PPARγ的結構和特征

研究發現，在PPAR-γ的蛋白DNA結合結構域中含有2個高度保守的鋅指結構，其是調節PPARγ靶基因的轉錄表達的重要因子。由于基因分子結構和啟動子的不同，PPARγ可以分為γ1、γ2、γ3和γ4四種亞型，影響身體各部位機能。

1.2PPARγ的配基

PPARγ的配基（也稱為激動劑），根據來源不同，PPARγ配基可分為兩類：生理性配基和藥理性配基。其中生理性配基是內源性分泌的分子，包括15-脫氧前列腺素J2及其代謝產物和不飽和脂肪酸等。藥理性配基有噻唑烷酮類化合物（TZDs），它是PPARγ的高效配基。研究表明，非甾體類抗炎藥（吲哚美辛、布洛芬等），盡管其代謝活性極低，也能與PPARγ結合并使之活化。藥理性配基單獨或與其他藥物聯合使用的抗腫瘤潛在機制是目前的研究熱點。

2PPARγ與腫瘤

腫瘤的形成主要為在某種因素下細胞以不受限制的方式的過度增殖并能夠逃避機體自身監控，導致細胞補凋亡，因此逆轉細胞形成腫瘤的過程已成為癌癥治療的主要研究方向之一。近年研究表明，激活PPARγ可以限制腫瘤細胞增殖、生長等作用，此外其還能誘導腫瘤細胞分化和凋亡，因此臨床上認為其存在抗腫瘤效應，可作為抗腫瘤的作用靶點。

2.1PPARγ與肝癌

肝癌是癌癥相關的死亡的主要原因之一，根據報道，30年后將有超過100萬人死于這種疾病。肝癌的發展涉及許多細胞機制，例如細胞周期和細胞凋亡的失調。研究發現，PPARγ在肝癌細胞的增殖和凋亡中起著關鍵作用。Lee等人報道，合成的PPARγ激動劑，噻唑烷二酮（羅格列酮，曲格列酮）和腺病毒遞送的PPARγ轉錄共激活因子1α過度表達可上調E-鈣粘蛋白的表達并降低HepG2細胞的運動性。另一項研究表明，PPARγ通過下調HCC細胞中的STAT3和細胞周期蛋白D1表達來抑制細胞生長。

2.2PPARγ與肺癌

肺癌是全世界最常見和最致命惡性腫瘤之一，一旦確診約有一半以上患者已經出現轉移，因此該疾病的總體預后很差、死亡率高。小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中常見兩種類型。研究發現PPARγ具有抑制肺癌的增殖轉移和促進凋亡作用。在NSCLC細胞系中西格列酮可通過激活PPARγ而增強肌動蛋白結合蛋白、Mad及p21表達，從而促進癌細胞分化。在肺癌細胞系及小鼠肺癌模型中曲格列酮可通過激活PPARγ抑制PI3K/Akt信號通路而抑制細胞增殖。

2.3PPAR-γ與胃癌

盡管早期診斷，根治性手術和輔助治療可以有效改善胃癌（GC），但GC仍然是全世界癌癥死亡的第二大最常見原因。研究發現，PPARγ對消化道腫瘤的形成、生長、增殖具有重要調節作用，其通過抑制腫瘤細胞的侵襲及轉移延緩腫瘤發展。在GC細胞系中，PPARγ配體通過停滯細胞周期抑制細胞生長。PPARγ激動劑（15-脫氧前列腺素J2）PPARγ激動劑以劑量依賴性干擾腫瘤細胞的生長周期并誘導腫瘤細胞分化。

2.4PPARγ和乳腺癌

乳腺癌是女性的特征性癌癥，其預后差，死亡率高，嚴重危及女性生命。在2018年，記錄了210萬新病例和626679例死亡，這使得乳腺癌的治療成為公共衛生的重點。研究發現PPARγ與乳腺癌密切相關。臨床研究表明，PPARγ表達降低代表乳腺癌患者預后差的原因。合成的PPARγ激動劑，包括抗糖尿病藥TZDs，在體外和體內模型中均能誘導乳腺癌細胞的生長抑制，凋亡和分化。同樣的，PPARγ調節致瘤級聯的激活，可以誘導乳腺癌癌細胞增殖、遷移、侵襲受到抑制。

3小結

綜上所述，PPARγ是調節腫瘤的發病過程的重要因素之一。因此，PPARγ可以作為臨床上治療腫瘤的一個重要靶點。雖然目前PPARγ參與抗腫瘤作用可能是通過調節下游多個因子，但其仍是抗腫瘤的研究熱點。

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