創傷骨折患者下肢深靜脈血栓形成的危險因素及診斷治療進展

徐會濤 吳立生 吳俊玲 賈慶運

1.山東第一醫科大學 山東省醫學科學院，山東泰安 271000；2.山東省臨沂市人民醫院創傷外科二病區，山東臨沂 276000

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是指血液中的血小板、纖維蛋白和紅細胞在深靜脈腔內非正常地凝結，阻塞靜脈管腔，造成肢體血液循環障礙，腫脹疼痛嚴重者可脫落致死。DVT發生率在創傷骨折患者人群中普遍較高，且多在下肢靜脈血管或骨盆深處靜脈血管中形成[1]。雖然血栓的預防藥物及多種機械預防措施已被臨床醫生廣泛應用，但下肢深靜脈血栓及其導致的肺栓塞發病率仍然很高。在接受治療的DVT患者中，約20%～50%的患者在DVT后出現血栓后綜合征[2]，3%的患者在肺栓塞后出現慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[3]。血栓后綜合征，其特征是慢性、潛在的嚴重下肢腫脹和皮膚潰瘍。包括心力衰竭和肺動脈高壓在內的長期后遺癥可迅速致命[4]。DVT延長了住院時間，增加治療費用，給患者帶來痛苦，同時也增加了患者的死亡風險。目前，國內有研究報道DVT在其所觀察的24 049例各部位損傷患者中的總發生率為6.41%[5]。國外有研究報道DVT在創傷骨折的發生率為33.3%[6]。雖然國內外對DVT的報道存在較大差異，但無一例外的是DVT的發生率都較高。由此引起醫療費用及病死率上升的現狀仍然相當嚴峻。因此，掌握DVT的危險因素并采取積極有效預防措施和正確治療就顯得非常重要。以此來采取針對性防治措施降低住院時間、減少醫療費用、減輕痛苦、降低病死率、提高生活質量。

1 創傷骨折患者DVT發生機制

目前Virchow提出的血栓形成三大要素理論即血管壁內皮損傷、血流瘀滯、血液的高凝狀態，得到了國內外專家學者的普遍認同[7]。時至今日，這些因素被認為是識別風險和預防靜脈血栓栓塞的基石。創傷骨折可以導致血管損傷，血管內皮細胞結構和功能受到破壞，暴露內皮下帶負電荷的膠原，首先FⅫ結合到膠原表面，并被激活為FⅫa。FⅫa和被損傷的組織釋放進入血液的組織因子分別開啟內外源凝血途徑；創傷后的骨折、失血過多、受傷組織出血水腫，壓迫血管，影響靜脈回流，造成血流緩慢、術后臥床、患者肢體制動等都會引起血流動力學改變，致使血流淤滯；同時創傷引起機體發生應激反應，多種促凝物質包括纖維蛋白原、血栓素、二磷酸腺苷和五羥色胺等開始增多。這些物質又促使炎癥物質釋放，引發機體炎癥反應，外周血白細胞增多，血小板數量增加，進而導致人體血液向高凝狀態轉化；最終這三個方面因素大大提高了血栓形成的風險。

2 創傷骨折患者DVT危險因素

2.1 手術與DVT的關系

創傷骨科手術DVT的發生率與骨折所選擇的固定方式及發生部位有一定的聯系，這一點國內外均有報道。有研究顯示股骨干骨折的患者DVT發生率高達20.69%，髖部骨折的患者發生率為20.29%，DVT在粉碎性骨折患者中的發生率為27.92%，3處或3處以上骨折患者發生率高達50.00%，骨折伴休克者DVT發生率為22.22%[8]。發生率高的原因可能為：失血過多、受傷組織出血水腫，壓迫血管，影響靜脈回流，患肢長期制動造成血液瘀滯；創傷及手術導致血管及組織細胞損傷為DVT形成提供了條件。研究表明手術時間也影響DVT的形成。李進[9]分析了126例行骨科大手術患者的住院資料，其發現患者DVT的發生率與手術時長呈正相關。楊志等[10]研究了185例外科手術，發現手術時長在2 h以內DVT發生率為11%，手術時長在2 h以上DVT的發生率為24%。原因可能與平臥時間長、止血帶使用時間增長、創面暴露久炎性反應加重、促凝物質持續釋放有關。另外術中骨水泥的應用、止血帶的使用時間的延長，術中采用全身麻醉亦被報道可以增加下肢DVT的發生率。Fukuda等[11]發現在全膝關節置換術中止血帶的應用對患者術后深靜脈血栓發生率影響不大。然而Mori等[12]通過對109例全膝關節置換患者的研究發現，術中使用止血帶不會增加近端DVT的發生率，但會明顯增加遠端DVT的發生率。目前止血帶的應用是否會增加術后深靜脈血栓的發生率還存在爭議，需要進一步研究。

2.2 患者的基本情況與DVT的關系

DVT在種族方面存在差異，與白人相比，黑人發病率較高[13]，然而黃種人發病率較低[14]，這種差異的具體原因尚未闡明。馮振中等[15]研究了266例創傷骨折患者，發現患者年齡、性別、身體質量指數（body mass index，BMI）高低、存在吸煙史與DVT的發生率有著很深的聯系。另外損傷發生的暴力方式、采用的麻醉方法、手術進行的時長及術中是否輸血等因素均被發現與DVT密切相關[15]。其中男性、BMI≥25 kg/m2、年齡≥60歲及吸煙史者，骨折并患有糖尿病、心血管疾病的患者DVT發生率顯著增高，這與之前的研究[8]一致。但是也有學者認為糖尿病并不是創傷患者DVT形成的獨立危險因素[16]，其發生率的增高是多種因素共同作用的結果。煙中的尼古丁和煙堿對人體危害非常大，易導致血管內皮的損傷，引起小血管痙攣。一般認為吸煙是DVT的獨立危險因素，而有研究[1]認為其作用并不能獨立決定DVT的形成，僅作為增加DVT發生風險的因素之一。還有報道[17]指出在骨盆髖臼骨折患者中DVT發生率與一般認為的危險因素，如損傷嚴重程度評分、性別、BMI分數及合并內科疾病均無關。這些都需要進一步大樣本的研究證實。Michetti等[18]發現在重癥監護室（intensive care unit，ICU）住院的創傷患者中，住院時長與DVT的發生率存在正相關。其中4～10 d住院患者與住院1 d相比，DVT發生率翻了2倍，而住院＞10 d患者DVT發生率與住院1 d患者相比翻了4倍。但是在重癥監護室治療時間與DVT發生率之間關系是多因素的，可能受到疼痛、損傷程度、鎮痛鎮靜藥物以及呼吸機或其他設備的影響。另外急性充血性心力衰竭、呼吸衰竭、風濕病、炎癥性腸病、基因突變、惡性腫瘤也被認為是增加DVT發生風險的因素[19-20]。

目前創傷骨折患者下肢DVT危險因素，國內外學者之間存在爭議，尚無完全統一的定論。但患者年齡偏高、骨折發生部位、手術時間延長、合并其他部位損傷是導致DVT發生的危險因素已經得到普遍認可。

3 創傷骨折患者DVT的預防

3.1 基本預防

術中規范操作，減少血管內膜損傷，避免副損傷，縮短手術時間，止血帶的正確使用，術后給予患側肢體抬高，可以提高血液在靜脈腔里的流動速度，也有益于腫脹消退。指導患者早期功能鍛煉，可以適度增加液體入量，稀釋濃縮的血液。禁止在下肢同一靜脈反復穿刺。

3.2 物理預防

目前間歇性氣壓泵（intermittent pneumatic compression，IPC）、梯度壓力彈力襪等機械性預防措施已經廣泛用于創傷患者，并且取得了很好的效果。這些措施促使下肢靜脈腔內血液的流動速度增加，避免血液在靜脈管腔內淤滯，增加靜脈血流量，降低靜脈壓力，從而增加動靜脈壓力梯度。血流的變化引起內皮細胞的拉伸和剪切應力，導致循環組織纖溶酶原激活劑、前列環素和一氧化氮的增加，減少了術后下肢DVT發生風險[21]。特別對髖關節附近骨折患者有良好的臨床效果，并且機械性預防措施與藥物預防相比有著更低的出血風險發生率，且不會增加DVT患者肺栓塞的發生率[22]。但是物理預防措施是有缺點的，與藥物預防相比其效果較差[20]，對嚴重創傷患者單獨使用物理預防措施可以導致不良事件增加甚至死亡。學者們普遍認為充血性心力衰竭或肺水腫者、下肢DVT形成或肺栓塞發生者、下肢局部異常病變者應禁用或慎用物理預防措施[23]。這些物理預防措施單一使用或聯合藥物預防被證明是有效地，可以作為藥物預防的輔助方法降低高危患者DVT的發生率。

3.3 藥物預防

目前在臨床工作中常用以下幾種預防血栓的藥物：①普通肝素：可以降低DVT風險，但是其存在多種藥物-藥物和食物-藥物反應，因其治療窗窄誘發血小板減少和出血，現臨床上已經很少使用。②低分子量肝素：可以明顯降低骨科大手術后患者DVT與肺栓塞的發生率，較安全，且具有大出血發生風險低、減少血凝系統監測的優勢[24]。③維生素K拮抗劑：這類藥中最常用的是華法林，可減少DVT的發生，但有增加出血的風險。其價格低廉，可用于長期預防。維生素K拮抗劑的不足：容易受藥物和食物影響；治療窗相對窄，且需要頻繁監測國際標準化比值增加患者痛苦；半衰期長，顯效慢等[25]。④Xa因子抑制劑：常用藥主要包括利伐沙班和阿哌沙班。這兩種藥都是針對單個有活性的凝血因子不依賴抗凝血酶。其特點是治療窗寬、不需要常規血液學監測、口服給藥應用比較方便，嚴重腎功能不全者禁忌使用[23]。有研究報道指出利伐沙班治療6個月后在血管再通方面優于華法林[26]。⑤抗血小板藥物：常用藥有阿司匹林、氯吡格雷等。分別通過抑制血小板環氧化酶生長和抑制二磷酸腺苷與血小板受體結合而發揮功效，二者均有預防血栓形成的能力。

4 DVTD的診斷

4.1 臨床表現

腿部DVT的臨床表現包括腫脹或凹陷性水腫、發紅、壓痛和存在淺表靜脈擴張[4]。DVT脫落會導致肺栓塞，肺栓塞的體征和癥狀包括突然出現呼吸困難或現有呼吸困難的惡化、胸痛、暈厥、低血壓或休克、咯血、心動過速、呼吸急促、頭暈等[27]。然而臨床表現并不總是那么可靠，許多DVT患者的臨床表現并不明顯，需要幾項額外的檢查確診DVT。

4.2 預測分數

因為臨床表現和身體檢查在深靜脈血栓中是不可靠的，研究員在建立和驗證預測分數以幫助診斷深靜脈血栓方面已經做了大量的工作。最常用的是Wells評分（表1）[27-28]。它結合了患者多個臨床特征因素，每個因素得分為1分，以便將患者分層為低、中或高風險組。評分中有一個主觀因素，其中負2分用于替代診斷，用以排除與DVT相同表現或更有可能其他診斷。

表1 Wells評分表

4.3 生物標志物

診斷深靜脈血栓最常用的生物標志物是D-二聚體，一種纖維蛋白的降解產物。D-二聚體的優點是靈敏度高但特異性低，懷孕、創傷、最近的手術和惡性腫瘤均可導致其升高。這些因素降低了D-二聚體的特異性，這意味著它是一種優秀的排除方法，而不是診斷方法[29]。如果D-二聚體與Wells評分表結合使用準確性就會顯著提高。臨床發生DVT可能性較高的患者無需進行D-二聚體測試，應直接進行超聲檢查。D-二聚體水平隨著年齡的增長而自然增加，因此老年人D-二聚體檢測靜脈血栓栓塞的特異性較低。為了增加D-二聚體在這些患者中的有用性，對50歲以上的患者得出了年齡調整后的D-二聚體閾值，定義為患者的年齡乘以10 μg/L。與傳統的固定閾值500 μg/L相比，年齡調整后的閾值在50歲以上的所有年齡組中具有更高的特異性和相似的敏感性[30]。

4.4 影像學檢查

靜脈造影術是診斷深靜脈血栓的“金標準”，但在日常實踐中很少使用，它具有侵入性、昂貴、技術要求高、疼痛、過敏或腎功能不全時禁忌、難以解釋，且觀察者之間和觀察者內部差異很大[31]。超聲已經取代靜脈造影成為診斷DVT的首選方法。美國胸科醫師學會循證臨床實踐指南要求對有高風險概率的深靜脈血栓患者或低（中）等概率且D-二聚體檢測陽性的患者進行腿部超聲掃描[28]。有兩種不同的超聲方法可用于排除有癥狀患者的深靜脈血栓：壓迫超聲和全腿超聲[32]。壓迫超聲是一種簡單、快速的床邊方法，不需要專門的操作員或高范圍的技術設備，廣泛應用于急診科和醫院病房。全腿超聲是以連續的方式掃描腿部的整個深靜脈網絡，從股靜脈通過腘靜脈到遠端靜脈。通常專業人員進行，此外，它需要專用的高級別機器[33]。

5 DVT的治療

5.1 一般處理

下肢DVT后，患者應停止患者活動臥床休息，禁按摩理療避免肢體活動后導致血栓脫落引起肺動脈栓塞危及生命。抬高患肢，促進靜脈血液流動增加回流，有利于腫脹消退，同時應用藥物促進血栓溶解靜脈管腔再通。

5.2 抗凝治療

抗凝是DVT的基本治療措施，即可以抑制血栓在管腔中蔓延，又有利于血栓自溶和血管再通。靜脈血栓的治療需要大約3個月的時間，進一步的延長治療時間有助于防止血栓形成的再次發作。決定3個月停止抗凝還是繼續治療，首先受復發的長期風險影響，其次受出血風險和患者偏好的影響。其他的治療方法包括溶栓介入手術切除等均需要在抗凝的基礎之上展開，臨床上常把普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑、直接Xa因子抑制劑、直接凝血酶抑制劑等作為DVT治療的一線藥物。直接口服抗凝劑，包括直接凝血酶抑制劑達比加群和因子Xa抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班由2016年美國胸科醫師學會和2017年歐洲心臟病學會指南推薦用于DVT[34-35]。這些抗凝劑與維生素K拮抗劑相比有幾個優點，包括起效快、藥物相互作用少、允許固定劑量和可預測的藥代動力學特征以及給藥方便，它們還消除了定期凝血監測的需要。但是當患者腎功能嚴重損害時禁用直接口服抗凝劑，維生素K拮抗劑仍然是嚴重腎損害患者的首選治療方法[36]。

5.3 溶栓治療

溶栓治療已成為血栓治療的常規方法，已在臨床普及推廣。溶栓藥物有第一代尿激酶、鏈激酶（現已少用）、第二代重組組織纖溶酶原激活劑和阿替普酶、第三代瑞替普酶等。溶栓治療的并發癥包括出血、肺動脈栓塞、過敏反應等，需要及時發現對癥處理[37]。其中最常見的并發癥是出血，應該及時監測血小板、凝血功能和D-二聚體，決定進一步治療方案。

5.4 介入治療

介入治療包括經導管接觸性溶栓治療（catheter directed thrombolysis，CDT）、經皮機械性血栓清除術（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）、經皮腔內血管成形術（percutaneousintraluminal angioplasty，PTA）及支架（stent）植入術。介入治療有著創傷小、較安全、縮短抗凝時間、術后恢復時間短、可重復操作的優勢。另外也有皮下、黏膜及內臟出血和一過性溶血、血管壁損傷、殘留血栓和血栓復發、肺動脈栓塞、經皮腔內血管成形術和支架植入術后血管阻塞和再狹窄的風險[38]。隨著血管腔內微創治療技術的進步，DVT的介入治療方法增多，進展較快，需根據DVT的臨床分期分型、禁忌證、適應證靈活應用，以期達到最好的治療效果。

5.5 靜脈取栓術

靜脈取栓術適用于髂-股靜脈血栓患者的發病急性期，尤其對股青腫、股白腫患者非常適用。靜脈取栓術的近期療效顯著，但是復發率比較高，并且只適用于發病在3～5 d內的中央型或混合型DVT患者。鄭亞成等[39]研究了30例深靜脈血栓患者，研究發現手術取栓聯合腔內介入治療急性深靜脈血栓能獲得良好的早期臨床效果。

6 小結

綜上所述，DVT是創傷外科醫生必須要面對解決的問題，要做好DVT的防治工作，需要對患者全面評估。找到危險因素后再采取對因對癥防治方案。對DVT高危患者應積極采取物理及藥物預防措施，臨床效果明顯，可有效減少肺栓塞的發生。抗凝治療仍是DVT預防和治療的基礎。DVT后經積極抗凝、溶栓及介入治療，能夠實現部分或全部再通，DVT可防可治。隨著科技的發展、時代的進步、新型醫療器械的發展、加速康復（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念、新型抗凝、溶栓藥問世及血管腔內微創治療技術的進步與成熟，DVT的防治工作必將躍上新臺階。