二線吉非替尼對(duì)不同表皮生長(zhǎng)因子受體突變點(diǎn)位晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效及生存情況的影響

蔡宏鳳，徐宏斌

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（東院）重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710089

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌（lung cancer，LC）中的一種常見類型，約占其80%，且預(yù)后較差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，NSCLC 患者5 年生存率不足15%，約1/3 患者就醫(yī)過程中發(fā)現(xiàn)疾病已進(jìn)展至晚期或因腫瘤遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)。靶向治療是治療晚期腫瘤患者的有效方法，NSCLC 的理想靶點(diǎn)為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），吉非替尼是EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），臨床主要用于二線靶向治療NSCLC。盡管

EGFR

存在基因突變的情況，但仍有研究使用吉非替尼治療

EGFR

基因突變的NSCLC 患者，

EGFR

基因突變多為

EGFR19

外顯子缺失和

EGFR21

外顯子缺失。本研究旨在分析二線吉非替尼對(duì)不同

EGFR

突變點(diǎn)位晚期NSCLC療效及生存情況的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年11 月至2019 年12 月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（東院）接受二線吉非替尼治療的晚期NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)確診為晚期NSCLC；

EGFR

突變點(diǎn)位均經(jīng)基因檢測(cè)驗(yàn)證；生存時(shí)間≥3個(gè)月；認(rèn)知能力良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肝腎等實(shí)質(zhì)器官嚴(yán)重功能障礙；合并嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病；近期遭受重大心理刺激；臨床資料不全。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入72例晚期NSCLC 患者，按照

EGFR

突變點(diǎn)位不同分為觀察組（

n

=35，

EGFR19

外顯子缺失）和對(duì)照組（

n

=37，

EGFR21

外顯子缺失）。對(duì)照組患者中男16 例，女21例；年齡44～60 歲，平均（47.41±4.62）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）20.00～25.31 kg/m，平 均（22.60±2.22）kg/m；有吸煙史15例；有飲酒史13例；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分0～2 分，平均（1.21±0.39）分；肺腺癌26 例，肺鱗狀細(xì)胞癌11 例；TNM 分期：ⅢB 期21 例，Ⅳ期16例。觀察組患者中男15例，女20例；年齡45～60歲，平均（48.60±4.80）歲；BMI 為20.00～25.38 kg/m，平均（22.50±2.11）kg/m；有吸煙史12 例；有飲酒史14例；KPS 評(píng)分0～2 分，平均（1.22±0.32）分；肺腺癌24例，肺鱗狀細(xì)胞癌11 例；TNM 分期：ⅢB 期20 例，Ⅳ期15 例。兩組患者的性別、年齡、BMI 等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有NSCLC 患者均采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案，即第1、8 天使用長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m，第1 天靜脈滴注順鉑80 mg/m，同時(shí)給予水化、利尿及止吐對(duì)癥治療，21 天為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。同期給予吉非替尼，口服，每天250 mg，連續(xù)服用3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1

評(píng)價(jià)患者服藥3 個(gè)月后的療效：完全緩解（complete response，CR），靶病灶完全消失，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），靶病灶最大徑之和縮小≥30%，至少持續(xù)4 周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR 和PD 之間。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者服藥3 個(gè)月后的不良反應(yīng)。

1.3.3 生存情況 隨訪至患者死亡或本研究截止日期2021 年3 月，記錄兩組患者無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）與總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的DCR、ORR 分別為62.86%（22/35）、60.00%（21/35），均高于對(duì)照組37.84%（14/37）、35.14%（13/37），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.504、4.462，

P

=0.034、0.035）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者治療期間均發(fā)生不良反應(yīng)，兩組患者貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔潰瘍、腹瀉、皮疹及其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 生存情況的比較

兩組患者均接受隨訪，隨訪時(shí)間為4～40 個(gè)月，觀察組患者的中位PFS 為28.00 個(gè)月（95%CI：17.60～38.40），優(yōu)于對(duì)照組的13.00 個(gè)月（95%CI：8.25～17.75），差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（

χ

=4.033，

P

=0.045）。觀察組患者的中位OS為28.00個(gè)月（95%CI：20.55～35.45），優(yōu)于對(duì)照組的15.00 個(gè)月（95%CI：10.23～19.77），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.419，

P

=0.036）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=35）和對(duì)照組（n=37）患者的PFS曲線

圖2 觀察組（n=35）和對(duì)照組（n=37）患者的OS曲線

3 討論

EGFR-TKI 作為一種小分子藥物，通過與機(jī)體的腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞膜的EGFR 酪氨酸區(qū)域，防止機(jī)體內(nèi)的酪氨酸磷酸化，有效地阻止腫瘤形成、增殖等一系列相關(guān)信號(hào)通路反應(yīng)，從而達(dá)到有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

EGFR

基因突變主要發(fā)生于外顯子18～21 號(hào)，其中最常見的

EGFR

外顯子缺失位于19號(hào)和21 號(hào)，因此EGFR-TKI 二線治療是19 號(hào)外顯子缺失與21 號(hào)外顯子缺失最敏感的部位。國(guó)內(nèi)晚期NSCLC 患者中，

EGFR

突變率達(dá)到1/3，而腺癌患者突變率高達(dá)1/2，不吸煙腺癌患者突變率高達(dá)2/3，由此可見

EGFR

基因突變的治療對(duì)于NSCLC 患者尤為重要。本研究中，觀察組為

EGFR19

外顯子缺失患者，其DCR、ORR 分別為62.86%和60.00%，對(duì)照組為

EGFR21

外顯子缺失患者，其DCR、ORR 分別為37.84%和35.14%，觀察組患者DCR、ORR 均高于對(duì)照組（

P

﹤0.05），提示與

EGFR21

外顯子缺失患者相比，EGFR-TKI二線治療

EGFR19

外顯子缺失具有更好的敏感性，療效確切，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究中，觀察組患者經(jīng)二線吉非替尼治療后的PFS和OS 均優(yōu)于對(duì)照組，可見，相對(duì)于基因突變狀態(tài)為21 號(hào)外顯子缺失的患者，基因突變狀態(tài)為19 號(hào)外顯子缺失患者PFS 和OS 更優(yōu)，效果更佳，與國(guó)外學(xué)者研究結(jié)果一致。Buder 等在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可以有效抑制EGFR 磷酸化，

EGFR

基因突變?yōu)?9 號(hào)外顯子缺失的細(xì)胞株抑制效果明顯強(qiáng)于21 號(hào)外顯子缺失，且19 號(hào)外顯子缺失的細(xì)胞株中存在更多細(xì)胞表現(xiàn)為G期阻滯，可能原因在于19 號(hào)外顯子缺失的細(xì)胞相對(duì)于21 號(hào)外顯子缺失的細(xì)胞對(duì)TKI 反應(yīng)更好。另有研究也指出，

EGFR19

外顯子缺失患者相對(duì)于

EGFR21

外顯子缺失患者具有更長(zhǎng)的生存期，與本研究結(jié)果一致。綜上所述，二線吉非替尼治療晚期NSCLC 的療效顯著，但相對(duì)于

EGFR21

外顯子缺失，

EGFR19

外顯子缺失治療表現(xiàn)出更高的敏感性，OS、PFS 更優(yōu)，因此，

EGFR

突變有助于預(yù)測(cè)吉非替尼治療晚期NSCLC 的療效和生存情況。