早期高危宮頸癌患者術后同步放化療和序貫放化療的療效和安全性

陳變，楊健筌

1營山縣人民醫院腫瘤科，四川 南充 637700

2電子科技大學醫學院，成都 610041

宮頸癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，在女性人群中，其發病率居全部惡性腫瘤第4 位，早期宮頸癌根治性手術與根治性放療的療效相當。研究表明，對于有高危因素的早期宮頸癌患者，術后行輔助放化療能夠提高患者的生存率。但術后同步放化療是否優于序貫放化療，各研究報道結果不一致，甚至研究結果相反。對于有高危因素的宮頸癌患者，術后同步放化療的療效是否優于序貫放化療仍存在爭議。基于目前的已有研究，本研究應用Meta 分析的方法分析術后同步放化療和序貫放化療對早期高危宮頸癌患者的療效及安全性，以期為早期高危宮頸癌的臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用主題詞和關鍵詞相結合的方式，通過計算機 在 PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、維普及萬方數據庫中檢索相關文獻，檢索時限均為建庫至2021 年4 月。如果資料不全，通過郵件等方式聯系原作者獲得。中文檢索詞為“宮頸癌”“子宮頸癌”“同步放化療”“同期放化療”“序貫放化療”，英文檢索詞為“cervical cancer”“cervical carcinoma”“carcinoma of cervix”“concurrent chemoradiotherapy”“sequential chemoradiotherapy”。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：①已發表的隨機對照研究，語種為中文或英文；②患者經病理診斷確診為宮頸癌，行宮頸癌根治術，術后分期為早期且存在高危因素，無放化療禁忌證；③若文獻為中文，則文獻發表于北京大學圖書館“中文核心期刊”和（或）中國科技論文統計源期刊目錄收錄期刊；④同步組患者接受術后同步放化療，序貫組患者接受術后序貫放化療；⑤具有結局指標，包括總生存率和不良反應。排除標準：①文獻納入的是非早期高危宮頸癌患者；②患者術前行新輔助治療；③研究數據不完整。

1.3 數據提取

由2 名研究者按照制訂的文獻納入及排除標準篩選文獻并提取相關數據，主要包括第一作者、發表時間、病例數、干預措施（化療方案、放療方式及劑量）及結局指標（3 年生存率、5 年生存率、3～4級骨髓抑制和胃腸道反應發生率）。

1.4 納入研究的方法學質量評價

采用Jadad 評分系統評價隨機對照研究的方法學質量，評價項目包括盲法、分配隱藏、意向治療分析、失訪情況。總分為7 分，1～3 分為低質量，4～7 分為高質量。

1.5 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 版軟件進行Meta 分析。離散型變量采用比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI）表示效應量的大小。采用

χ

檢驗分析合并研究之間是否存在統計學異質性，當

I

≤50%且

P

≥0.10 時，表明各研究之間同質性較好，采用固定效應模型分析；當

I

﹥50%且

P

﹤0.10 時，表明各研究之間異質性較大，分析異質性來源，如臨床異質性或方法學異質性等，去除后若異質性仍然存在，則采用隨機效應模型分析。采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

根據檢索策略，初步篩選相關文獻1181 篇，剔除重復發表的文獻后獲取459 篇，閱讀文題和摘要，排除研究對象不符合、干預措施不符合、綜述、非隨機對照研究等448 篇，閱讀全文，排除臨床數據不全的文獻3 篇，最終納入8 篇。

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價

共納入8 篇文獻，其中中文文獻6 篇，英文文獻2 篇。在納入的文獻中，化療方案為鉑類單藥或含鉑的雙藥化療；放療方式是臨床常用的三維適形放療和調強放射治療；多數文獻質量偏低，部分為高質量文獻。（表1）

表1 納入研究的基本特征及方法學質量評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 3 年生存率 5 項研究報道了患者的3年生存率，共納入415 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0%，

P

=0.92）；采用固定效應模型分析，結果顯示，同步組早期高危宮頸癌患者的3 年生存率明顯高于序貫組，差異有統 計 學 意 義（OR=3.95，95%CI：2.11～7.39，

P

﹤0.01）。（圖1）

圖1 同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者3年生存率的Meta分析森林圖

2.3.2 5 年生存率 5 項研究報道了患者的5 年生存率，共納入1126 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=9%，

P

=0.36）；采用固定效應模型分析，結果顯示，同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者的5 年生存率比較，差異無統 計 學 意 義（OR=0.97，95% CI：0.68～1.39，

P

=0.89）。（圖2）

圖2 同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者5年生存率的Meta分析森林圖

2.3.3 3～4 級骨髓抑制發生率 5 項研究報道了患者的3～4 級骨髓抑制發生率，共納入1156 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0%，

P

=0.42）；采用固定效應模型分析，結果顯示，同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者的3～4 級骨髓抑制發生率比較，差異無統計學意義（OR=1.21，95%CI：0.91～1.63，

P

=0.20）。（圖3）

圖3 同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者3～4級骨髓抑制發生率的Meta分析森林圖

2.3.4 3～4 級胃腸道反應發生率 8 項研究均報道了患者的3～4 級胃腸道反應發生率，共納入1382例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0%，

P

=0.59）；采用固定效應模型分析，結果顯示，同步組早期高危宮頸癌患者的3～4級胃腸道反應發生率明顯高于序貫組，差異有統計學意義（OR=2.26，95%CI：1.63～3.14，

P

﹤0.01）。（圖4）

圖4 同步組和序貫組早期高危宮頸癌患者3～4級胃腸道反應發生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析

逐一剔除單項研究，觀察該研究對合并效應量的影響，結果顯示，剔除某項研究后的合并效應量與未剔除該研究的效應量接近且結論一致，表明合并的研究結果穩定性較好。

2.5 發表偏倚

基于早期高危宮頸癌患者的5 年生存率繪制漏斗圖，結果顯示，漏斗圖對稱性可，說明研究結果存在發表偏倚的可能性較小。（圖5）

圖5 基于早期高危宮頸癌患者5年生存率的漏斗圖

3 討論

既往研究認為，早期宮頸癌術后高危因素包括：①盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉移；②手術切緣陽性；③宮旁浸潤；④腫瘤直徑﹥4 cm。對于早期高危宮頸癌患者，術后給予輔助性放化療相比單純根治性手術治療可獲得明顯的生存獲益。Peters 等進行的一項Ⅲ臨床研究顯示，對早期高危宮頸癌患者給予術后同步放化療較術后單純放療能夠延長患者的生存時間，從而確立了同步放化療在早期高危宮頸癌治療中的地位。但同步放化療所致的相關不良反應也引起學者的重視，術后序貫放化療是否也能達到與同步放化療相同的療效，國內外學者進行了相關研究，但得出的結論不盡相同。Huang 等進行的一項Ⅲ臨床研究結果顯示，相比序貫放化療，早期高危宮頸癌術后患者在接受同步放化療治療后，未能提高5 年生存率，同時增加了胃腸道不良反應的發生率。該研究結果引起了學者的廣泛關注。同時也有學者指出，Huang 等納入人群主要是東方人群，患者同步放化療的耐受性較差，在歐美人群中是否存在生存差異，值得進一步研究。針對早期高危宮頸癌患者術后放化療的最佳治療組合方式仍無定論，本研究應用Meta 分析的方法評價術后同步放化療與序貫放化療在早期高危宮頸癌中的療效及安全性。

本研究對國內外的8 篇文獻進行Meta 分析，結果顯示，與術后序貫放化療相比，術后同步放化療能夠明顯提高早期高危宮頸癌患者的3 年生存率（OR=3.95，95%CI：2.11～7.39，

P

﹤0.01），但并未提高患者的5 年生存率（

P

=0.89）。在不良反應方面，兩組患者的3～4 級骨髓抑制發生率比較，差異無統計學意義（

P

=0.20），但同步組患者的3～4級胃腸道反應發生率明顯高于序貫組（OR=2.26，95%CI：1.63～3.14，

P

﹤0.01）。

本研究也具有一定的局限性：①納入研究的具體化療方案不全相同，可能會影響Meta 分析結果的可靠性；②在不良反應的報道方面，多數研究僅籠統地分為骨髓抑制及胃腸道反應，沒有具體的每項不良反應及不良反應分級的結果；③在長期療效觀察指標中，僅分析了3 年和5 年生存率，而未分析3 年和5 年無進展生存率；⑥納入研究的人群均為東方人群，缺乏歐美人群的數據。

綜上所述，與術后序貫放化療相比，術后同步放化療未能提高早期高危宮頸癌患者的5 年生存率，同時還增加了3～4 級胃腸道反應的發生率。鑒于本研究的Meta 分析納入的文獻數量有限，質量參差不齊，需謹慎對待本研究結果，希望將來有更多經科學設計、嚴謹實施的大樣本的隨機對照試驗，為宮頸癌的臨床治療提供可靠依據。