宮頸癌患者血清鱗狀細胞癌抗原、尿激酶型纖溶酶原激活物受體、CD105、轉化生長因子-β 水平及臨床意義

李靜，劉靜，張燕

鄭州大學第一附屬醫院1腫瘤科，2耳鼻喉科，3檢驗科，鄭州 450000

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，占所有女性惡性腫瘤的13%左右，是造成女性死亡的第二大惡性腫瘤，近年來其發病率逐年升高且呈年輕化趨勢，對患者的生命安全造成嚴重威脅，因此早期明確診斷宮頸癌并及時治療對改善患者預后具有重要意義。近年來分子生物學指標在惡性腫瘤的診斷中廣泛應用，鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）是從鱗狀上皮細胞分離的抗原，特異性高，宮頸癌患者中SCCA 水平顯著升高。CD105 是一種與人血管內皮細胞增殖相關的細胞膜抗原，它是一種跨膜糖蛋白，一般在新生血管內皮細胞中表達水平升高，尤其是在腫瘤血管內皮細胞中呈過表達。轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）已被證實是惡性腫瘤發生免疫逃逸的重要因子，可參與腫瘤細胞在人體中的免疫逃逸，同時誘導上皮-間充質轉化，促進腫瘤侵襲和轉移。尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR）是以糖基化磷脂酰肌醇錨定在細胞表面的多功能受體，與配體結合后可以介導細胞外基質蛋白的非特異性水解過程，造成膠原纖維崩解，同時還可以誘導細胞的化學趨化及形狀改變，在腫瘤侵襲、轉移等多種生理和病理過程中發揮著重要作用。檢測血清SCCA、CD105、TGF-β、uPAR 水平可能有助于宮頸癌患者的腫瘤分級和病理分期診斷。目前臨床上關于上述幾項指標聯合診斷宮頸癌的報道較為少見，本研究分析了宮頸癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105 及TGF-β 水平，以期為宮頸癌的臨床診斷提供指導和依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年2 月至2018 年12 月于鄭州大學第一附屬醫院治療的宮頸癌患者。納入標準：①年齡25～55 歲；②經病理學檢查確診為宮頸癌；③初診患者；④未接受過放化療等抗腫瘤治療。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②妊娠期或哺乳期女性；③合并自身免疫系統疾病、血液疾病、肝腎功能障礙等。依據納入和排除標準，本研究共納入158 例宮頸癌患者，作為宮頸癌組。同時選取宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）患者。納入標準：①年齡25～55 歲；②經病理學檢查確診為CIN；③未接受過治療。排除標準：①妊娠期或哺乳期女性；②合并肝、肺、腎功能異常；③近期有輸血史。依據納入和排除標準，本研究共納入50 例CIN 患者，作為CIN 組。宮頸癌組和CIN組患者的年齡、體重指數等臨床特征比較，差異均無統計學意義（

P

﹥0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征（±s）

1.2 檢查方法

于入院次日抽取患者空腹靜脈血3 ml，2000 r/min離心30 min，離心半徑為15 cm。采用HLC-723GXH 全自動糖化血紅蛋白分析儀（購自日本東曹株式會社）和BS280 全自動生化分析儀（購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）檢測兩組患者的糖脂代謝指標，包括空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇；采用經過校準的臺式水銀血壓計及合適的袖帶測量患者坐位血壓；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清uPAR、CD105 及TGF-β 水平，采用微粒子酶聯免疫分析法檢測血清SCCA 水平，試劑盒購自上海康朗生物科技有限公司。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 宮頸癌組和CIN 組患者血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平的比較

宮頸癌組患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平均明顯高于CIN 組，差異均有統計學意義（

P

﹤0.01）。（表2）

表2 宮頸癌組和CIN 組患者血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平的比較（±s）

2.2 不同臨床特征宮頸癌患者血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平的比較

TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移宮頸癌患者的血清SCCA 水平分別高于TNM 分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移的患者，差異均有統計學意義（

t

=5.227、5.139，

P

﹤0.05）；低分化宮頸癌患者的血清uPAR 水平高于中高分化的患者，差異有統計學意義（

t

=2.374，

P

﹤0.05）；TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、腫瘤直徑≥5 cm、低分化、有淋巴結轉移宮頸癌患者的血清CD105 水平分別高于TNM 分期為Ⅰ～Ⅱ期、腫瘤直徑﹤5 cm、中高分化、無淋巴結轉移的患者，差異均有統計學意義（

t

=2.183、3.045、3.013、3.108，

P

﹤0.05）；有淋巴結轉移宮頸癌患者的血清TGF-β 水平高于無淋巴結轉移的患者，差異有統計學意義（

t

=3.350，

P

﹤0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征宮頸癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平（n=158）

2.3 相關性分析

采用Pearson 相關分析法分析宮頸癌患者血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平的相關性，結果顯示，宮頸癌患者的血清SCCA 與TGF-β 水平呈正相關（

r

=0.431，

P

﹤0.05），血清uPAR 與CD105 水平呈正相關（

r

=0.332，

P

﹤0.05），其余未見明顯相關性。

2.4 治療前后宮頸癌患者血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平的比較

治療1 個月后，宮頸癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平均明顯低于治療前，差異均有統計學意義（

P

﹤0.01）。（表4）

表4 治療前后宮頸癌患者血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平的比較（±s）

3 討論

宮頸癌是來源于宮頸鱗-柱交接部鱗狀上皮和腺體的惡性腫瘤，作為女性最常見的惡性腫瘤之一，對女性的身心健康和生命安全造成嚴重威脅，其中4/5 的患者在發展中國家，近年來隨著早期診斷方法的廣泛應用，宮頸癌的臨床診斷率得以提升。目前關于宮頸癌發病的具體機制尚未明確，而腫瘤的發生發展主要是由癌前病變、原位癌、浸潤癌的連續演變過程，受到環境、宿主以及病毒等多種因素的影響，因此如何準確評估宮頸癌的相關病理特征已成為臨床開展治療的關鍵環節。宮頸癌早期無特殊性臨床表現，傳統的陰道鏡、宮頸刮片等方法漏診率較高，而血清學標志物可為宮頸癌的明確診斷提供依據。近年來細胞學檢查具有較高的特異性，但敏感性較低，細胞學檢查主要是通過觀察細胞形態變化而看不到組織結構的改變情況，取材不準確或制片過厚、過薄均會影響最終診斷結果，宮頸脫落細胞常發生退變且容易受人為因素的影響，容易出現假陽性或假陰性。

本研究分析了宮頸癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平，SCCA 屬于臨床較為常用的腫瘤標志物，參與細胞外基質降解與腫瘤侵襲和轉移，其在正常鱗狀上皮中表達，尤其在宮頸癌中表達水平較高，特異性較高。研究發現，SCCA可以通過抑制腫瘤細胞凋亡并促進腫瘤細胞存活，從而影響細胞周期，也可以通過增加表皮生長因子的表達刺激細胞遷移，從而對細胞周期產生影響；此外還可以促進致癌轉化，誘導多種細胞因子產生，促進原發性炎癥。

CD105 屬于同型二聚體細胞膜糖蛋白，可調節內皮間質信號傳遞，促進血管生成，參與腫瘤細胞的生長、分化、轉移和復發。研究表明，惡性腫瘤的生長和轉移依賴于腫瘤組織中新生血管的生成，腫瘤新生血管與腫瘤生長、侵襲及轉移密切相關。CD105 在腫瘤組織及其周圍的血管內皮細胞中強表達，而在正常組織的血管中無表達，CD105 參與內皮細胞增殖及血管生成，在腫瘤新生血管生成過程中發揮了重要作用，因此CD105也被證實可作為抗腫瘤治療的靶點。

uPAR 屬于高度糖基化蛋白質，是尿激酶型纖溶酶原激活物特異性受體，存在于體內多種細胞及腫瘤細胞膜上，可以參與多種酶激活過程以及血管生成過程，促進腫瘤新生血管生成以及腫瘤的發生。有研究認為，腫瘤細胞的浸潤、轉移是一種不受調控的腫瘤組織取代正常組織的重建過程，uPAR 在宮頸癌細胞表面的表達水平高于正常組織，與本研究結果一致。

目前已經證實TGF-β 與宮頸癌的發生、發展具有緊密聯系，它屬于調節性T 細胞（regulatory T cell，Treg）分泌形成的細胞因子。研究發現，TGF-β具有多種生物學功能，可以參與細胞外基質的重建過程，對人體抗腫瘤免疫應答具有作用。有學者發現，TGF-β 參與了從宮頸不典型增生發展至原位癌、浸潤癌的全過程，其表達上調促進了腫瘤新生血管生成過程，導致上皮細胞朝向具有侵襲能力的間質細胞轉變，最終影響宮頸癌的侵襲和轉移過程，與本研究結果一致。

本研究發現，宮頸癌組患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平均明顯高于CIN 組，提示在宮頸癌患者中上述指標過表達，說明了上述指標與腫瘤新生血管生成及宮頸癌的發生發展有關。本研究結果顯示，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移宮頸癌患者的血清SCCA 水平分別高于TNM 分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移的患者（

P

﹤0.05），低分化宮頸癌患者的血清uPAR 水平高于中高分化的患者（

P

﹤0.05），TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、腫瘤直徑≥5 cm、低分化、有淋巴結轉移宮頸癌患者的血清CD105 水平分別高于TNM 分期為Ⅰ～Ⅱ期、腫瘤直徑﹤5 cm、中高分化、無淋巴結轉移的患者（

P

﹤0.05），有淋巴結轉移宮頸癌患者的血清TGF-β 水平高于無淋巴結轉移的患者（

P

﹤0.05）。說明SCCA 對宮頸癌患者的臨床分期、淋巴結轉移具有一定的診斷價值，uPAR 對腫瘤分化程度具有一定的診斷價值，CD105 對臨床分期、腫瘤直徑、分化程度和淋巴結轉移具有一定的診斷價值，TGF-β 對淋巴結轉移具有一定的診斷價值。通過相關性分析發現，宮頸癌患者的血清SCCA 與TGF-β 水平呈正相關，血清uPAR 與CD105 水平呈正相關。開展有效的治療后，宮頸癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平均明顯降低。本研究分析了宮頸癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平，為預測宮頸癌發生發展、評估療效提供了客觀依據，但本研究入組患者數量少，隨訪時間較短，還需要進一步擴充樣本量進行長期隨訪深入論證。

綜上述所，宮頸癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平均明顯升高，且其表達水平與患者的臨床特征具有一定關系，值得進一步研究。