細胞焦亡在疾病治療中的研究進展

李東曉 邵龍飛 江一帆 席廷杰

【摘要】細胞焦亡是近年來發現并證實的一種新的程序性細胞死亡方式，其廣泛參與感染性疾病、神經系統相關疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發生發展，并發揮重要作用，對細胞焦亡的深入研究有助于認識其在相關疾病發生發展和轉歸中的作用，為臨床防治提供新思路。本文主要簡述細胞焦亡的分子機制及在疾病治療中的研究進展。

【關鍵詞】細胞焦亡、分子機制、疾病治療

生物體中的細胞，按照正常的個體的生長和發育進行著有序的生活。細胞死亡隨時都會發生，這是生物界普遍存在的生命現象，當細胞的正常的生長受到某些病原微生物的強烈刺激或自身的機制出現某種難以修復的問題時，就會啟動細胞死亡。細胞死亡分為程序性死亡和非程序死亡，其中包括細胞壞死、細胞凋亡及細胞焦亡。細胞焦亡是一種程序性死亡，不同于細胞凋亡或壞死，細胞焦亡是一種細胞接受刺激（病原微生物或化療藥物等）后，由GSDM家族蛋白介導質膜穿孔并伴隨著炎性分子釋放的細胞程序性死亡的方式，在這個過程中通常但并不總伴隨炎性半胱氨酸-天冬氨酸酶活化。在形態上.焦亡的細胞呈現出細胞核凝集、DNA片段原位標記染色陽性及在多細胞生物的生長、發育和體內平衡中起著重要作用。近年來，細胞焦亡成為PCD領域的研究熱點，隨著調控焦亡的信號通路逐漸闡明，研究人員也發現細胞焦亡在人類多種疾病中所產生的巨大影響。本文從細胞焦亡的分子機制和在疾病治療中的進展進行闡述。

1細胞焦亡的分子機制

細胞焦亡主要依靠炎癥小體激活caspase家族的部分蛋白，使其切割gasdermin蛋白，激活gasdermin蛋白，活化的gasdermin蛋白轉位到膜上，形成孔洞，細胞腫脹，胞質外流，最終導致細胞膜破裂，細胞焦亡。細胞焦亡亦有經典通路與非經典通路之分。細胞焦亡的經典途經是主要是caspase-1介導的，Caspase （cysteinyl aspartate specific proteinase）是一種含有半胱氨酸的內源性天冬氨酸蛋白水解酶，是生物體通過調節細胞死亡和炎癥來維持穩態的重要基因家族[15]。caspase已被廣泛分類為凋亡性（哺乳動物中Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7、Caspase-8和Caspase-9）和炎癥性（人類Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-12和小鼠Caspase-1、Caspase-11和Caspase-129）l16]。caspase-1通路通過炎癥小體感知危險，招募并活化caspase-1，caspase-1切割并激活IL-18，IL-1β等炎癥因子，切割GSDMD的N端序列，使其結合到膜上產生膜孔，導致細胞焦亡。

在細胞焦亡的非經典通路中，人源的caspase-4，5，鼠源的caspase-11，則可以直接與細菌的LPS等接觸激活，然后通過切割GSDMD，并間接的激活caspase-1，引發焦亡。非經典細胞焦亡途徑主要是依賴于Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11的激活，當細胞質內受到內毒素刺激后，Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11（小鼠Caspase-11的人類對應物Caspase-4/Caspase-5）可與LPS的保守結構脂質A直接結合，引起寡聚化導致激活，進一步切割GSDMD，引起GSDMD的N末端裂解出來定位到細胞膜形成膜孔。

2疾病治療中的進展

2.1細胞焦亡與肝癌

在我國的惡性腫瘤的研究報告中，肝癌的致死率位于前列，因此要有效治療肝癌尤為重要。研究表明細胞焦亡在肝癌中的作用有著極為重要的意義，其中報道表明印度黃酮（Euxanthone）能夠顯著抑制肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導其細胞的死亡，其機制與印度黃酮能夠激活Caspase-1依賴的細胞焦亡信號轉導通路有關。NLRP3炎癥體可促進Caspase-1的活化，活化的Cas-pase-1誘導細胞焦亡。Wei等研究了NLRP3炎癥體在肝癌組織和相應的癌旁組織中的表達，結果發現與癌旁組織相比，肝癌組織中NLRP3炎癥體的表達顯著降低，且 NLRP3炎癥體的表達水平與肝癌臨床分期和病理分級呈負相關，表明NLRP3炎癥體表達可抑制肝細胞癌的疾病進展。

2.2細胞焦亡與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心血管系統疾病中最常見的疾病，以血管內膜形成粥瘤或纖維斑塊為特征，主要累計大動脈和中等動脈，致管壁變硬、官腔狹窄和彈性減弱，引起相應器官缺血性改變。caspase-1等細胞焦亡相關分子通過損害血管內皮細胞功能，參與粥樣斑塊的形成，并影響斑塊的穩定性。研究證實存在于AS病變中的氧化型低密度脂蛋白和膽固醇結晶等物質可激活NLRP3炎癥小體，從而使caspase-1活化，導致小鼠巨噬細胞發生焦亡，促進AS的發展和斑塊的破裂。吸煙是AS的危險因素之一，香煙中的尼古丁可通過活性氧（ROS） -NLRP3信號通路觸發內皮細胞和巨噬細胞焦亡，是加重AS病情的重要因素。有研究者發現AS患者的NLRP3炎癥小體明顯增加，于此同時NLRP3基因沉默后可以抑制炎癥反應，延緩AS斑塊的發展，且 AS患者caspase-1高度表達，其水平與患者疾病的嚴重程度呈正相關。應用caspase-1抑制劑Ac-YVAD-CHO后，能顯著地抑制AS斑塊的TUNEL陽性反應。除此之外，AS患者的斑塊中存在大量死亡細胞，這些細胞釋放的IL-1β、IL-18和趨化因子等，加重炎癥反應，促進斑塊破裂和血栓形成。因此，細胞焦亡在AS 的發生和發展中發揮著重要作用。

2.3細胞焦亡與代謝性疾病

因代謝障礙或代謝旺盛等原因引起的疾病稱為代謝性疾病，常見的有糖尿病、痛風、糖尿病性心肌病等。以2型糖尿病為例，2型糖尿病是一種無菌性炎癥疾病，肥胖誘導的胰島素抵抗和胰腺中胰島β細胞功能的紊亂是其主要的特征。此外，還可在胰腺中觀察到胰島淀粉樣多肽的聚積，它容易被樹突狀細胞和巨噬細胞攝取。研究顯示，用人胰島淀粉樣多肽刺激致敏骨髓源性樹突狀細胞和巨噬細胞可引起NLRP3的活化，進而激活caspase-1 ，最后引起IL-1β的產生;而這一炎癥過程的產生最后引起了細胞焦亡，并促進了2型糖尿病的進展與胰島素依賴性糖尿病的發牛。

3總結

細胞焦亡是機體的一種程序性死亡，其本質也是一種促炎性的細胞死亡，對機體組織的正常生理功能和形態維持著重要作用。其在某些病理過程中擔任主角同時，也在嚴重病理損傷的發生和臨床疾病的發生、發展及轉歸中也起到了一定的作用。因此，對細胞焦亡的特征、發生機制以及其與相關疾病的關系進行研究，可為疾病的預防與治療提供新的思路及有效的藥物靶點。

參考文獻

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作者簡介：李東曉，男，漢，1998年12月份生，河南許昌人，學生新鄉醫學院三全學院2018級醫學檢驗技術，研究方向，生命科學