影像組學(xué)及影像基因組學(xué)在前列腺癌中的應(yīng)用

賈宇珊

【摘要】影像組學(xué)主要側(cè)重于從醫(yī)學(xué)成像中提取定量信息，而影像基因組學(xué)旨在將這些成像特征與基因組數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，將影像學(xué)特征與基因生物數(shù)據(jù)相結(jié)合，重點(diǎn)研究醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)與疾病分子特征之間的聯(lián)系，將從中提取的定量影像表型特征，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)的方法完成分析，從而更好的實(shí)現(xiàn)對(duì)前列腺癌的診斷，預(yù)后預(yù)測(cè)和療效評(píng)估。

【關(guān)鍵詞】影像組學(xué)，前列腺癌，基因，基因組學(xué)

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是為全球第二最常見(jiàn)癌癥，北美及歐洲發(fā)病率居全球最高，近年來(lái)由于PSA檢測(cè)的減少和治療的改善發(fā)病率及死亡率呈下降或趨于穩(wěn)定，在我國(guó) PCa的患病率雖然遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但隨著人口老齡化及治療的不規(guī)范，PCa發(fā)病率及病死率卻呈顯著上升趨勢(shì)，且城鄉(xiāng)差異較大。多參數(shù)MRI因具有良好的軟組織對(duì)比度，能提供相關(guān)病灶的解剖、功能和某些特征信息，已成為檢測(cè)PCa最常用的一種成像方法。來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究顯示，在初次活檢前運(yùn)用多參數(shù)MRI檢查，有四分之一的病人可避免不必要的活檢以及臨床上的過(guò)度診療。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)快速發(fā)展，通過(guò)醫(yī)學(xué)影像可無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、可重復(fù)的獲取全局形態(tài)與分子功能信息，借助機(jī)器學(xué)習(xí)等圖像分析手段，構(gòu)建與預(yù)后或療效顯著相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，對(duì)腫瘤進(jìn)行早期診斷，并能在治療過(guò)程中隨時(shí)跟蹤腫瘤的發(fā)展情況。

1.影像基因組學(xué)概述

影像基因組學(xué)這一新興學(xué)科，同時(shí)融合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，在疾病的研究中發(fā)揮了巨大的作用。影像基因組學(xué)能夠?qū)⒓膊〉挠跋褡鳛楸硇蛠?lái)分析基因?qū)τ谘芯總€(gè)體的影響，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于復(fù)雜疾病的非侵入式診斷、預(yù)后評(píng)判和療效評(píng)價(jià)，對(duì)于人們理解基因?qū)τ诩膊〉挠绊懱峁┝烁鼮榭陀^的評(píng)價(jià)方式。影像基因組學(xué)要建立的是疾病的影像學(xué)特征與基因表現(xiàn)型、基因突變和包括個(gè)體基因表達(dá)和特殊基因亞型表達(dá)檢測(cè)在內(nèi)的基因組相關(guān)特征之間的關(guān)系。影像組學(xué)，最早是由荷蘭學(xué)者[1] 2012年提出，其強(qiáng)調(diào)從影像資料中提取大量信息，實(shí)現(xiàn)腫瘤分割、特征提取與模型建立，憑借對(duì)海量數(shù)據(jù)信息進(jìn)行更深層次的挖掘、預(yù)測(cè)、和分析來(lái)輔助醫(yī)生更好的進(jìn)行診斷。影像組學(xué)的基本流程包括圖像獲取和重建、圖像的分割與繪制、特征提取篩選及量化、模型建立?；蚪M學(xué)主要靠?jī)身?xiàng)關(guān)鍵技術(shù)：微陣列、新一代測(cè)序，包括DNA和RNA測(cè)序。影像基因組學(xué)將患者的影像信息、遺傳基因信息聯(lián)系起來(lái)，便于發(fā)現(xiàn)影像特征與基因特征的相關(guān)性。

2.影像組學(xué)及影像基因組學(xué)在前列腺癌中的應(yīng)用

影像學(xué)基因組學(xué)是新興領(lǐng)域，就是將影像學(xué)特征與生物數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，影像基因組學(xué)旨在促進(jìn)對(duì)腫瘤生物學(xué)的更深入了解，并捕獲內(nèi)在的腫瘤異質(zhì)性，對(duì)患者的護(hù)理產(chǎn)生重要影響。影像基因組學(xué)的出現(xiàn)，既發(fā)揮了基因組學(xué)可以用于早期疾病診斷的優(yōu)勢(shì)，又解決了傳統(tǒng)基因分析手段依賴于有創(chuàng)的手術(shù)獲得樣本、采集樣本的時(shí)間和空間局限性等缺點(diǎn)，只需通過(guò)無(wú)創(chuàng)的常規(guī)影像學(xué)檢查，就可以了解基因表達(dá)譜。通過(guò)這種非侵入性方式來(lái)改善治療流程，達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的目的。

2.1前列腺癌的診斷

PIRADS v2是目前國(guó)際公認(rèn)的前列腺標(biāo)準(zhǔn)化影像評(píng)分系統(tǒng)，該評(píng)分與前列腺癌陽(yáng)性預(yù)測(cè)值呈正相關(guān)，但在不同醫(yī)院及醫(yī)生之間存在較大差異。多參數(shù)磁共振成像是當(dāng)前診斷前列腺癌最重要的影像檢查之一。Wang提取500多例前列腺癌患者的mp-MRI影像組學(xué)信息，并與PI-RADS v2評(píng)分結(jié)合，采用支持向量機(jī)建模，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)聯(lián)合PI-RADS v2評(píng)分及SVM機(jī)器學(xué)習(xí)，對(duì)有臨床意義前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性提高了10%～15%。Song等利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，對(duì)前列腺癌進(jìn)行影像組學(xué)研究，其診斷的敏感性為87.0%，特異性為90.6%。有研究表明PCA3過(guò)表達(dá)與前列腺癌的診斷相關(guān)，因PCA3具有前列腺癌特異性，可作為前列腺癌早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志。Bates等研究了前列腺癌特異性膜抗原與影子組學(xué)特征的相關(guān)性，該抗原特異性比前列腺特異性抗原更高，結(jié)果表明前列腺癌特異性膜抗原的表達(dá)水平與紋理參數(shù)中的峰度、正像素均值之間具有相關(guān)性。2005年，Tomlins等研究發(fā)現(xiàn)融合基因TMPRSS2能夠更好的預(yù)測(cè)和診斷前列腺癌，并可以預(yù)測(cè)與前列腺的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Prensner等研究也認(rèn)為前列腺癌中融合基因的高度特異性具有潛在的診斷價(jià)值。

2.2前列腺癌的精準(zhǔn)治療

成功的個(gè)體治療需要了解到每位患者腫瘤的異質(zhì)性及個(gè)體信息，通過(guò)影像基因組學(xué)來(lái)判斷藥物的療效。2016年首次發(fā)表了關(guān)于前列腺癌的研究，研究MRI參數(shù)與基因標(biāo)記之間的關(guān)系。McCann和合作者通過(guò)分析研究多參數(shù)MRI定量程序特征與磷酸酶和PTEN蛋白表達(dá)的相關(guān)性，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外空間和血漿與PTEN表達(dá)的Gleason評(píng)分之間的重要聯(lián)系，盡管關(guān)系很微弱，但是他們聲稱這種模型可以提供前列腺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。Shiradkar等基于mp-MRI影像組學(xué)特征構(gòu)建模型精準(zhǔn)地制定PCa局部靶向放療方案，結(jié)果表明靶向位置鄰近器官的放療劑量減少，而癌變部位的劑量相應(yīng)增加。腫瘤的精準(zhǔn)治療很難，關(guān)鍵在于腫瘤的異質(zhì)性，因腫瘤外部形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)等的不同，要充分考慮腫瘤的異質(zhì)性才不會(huì)造成錯(cuò)誤治療。

2.3 前列腺癌的預(yù)后分析

前列腺癌是由多基因參與，多因素作用及經(jīng)過(guò)多階段演變才最終形成的生物現(xiàn)象。在2016年，McCann等發(fā)表文章，認(rèn)為PTEN在高級(jí)別PCa組織中發(fā)生突變，并強(qiáng)調(diào)PTEN是PCa的主要預(yù)后因素。PTEN是前列腺癌中變異率最高的一種抑癌基因，高達(dá)60%的局部晚期PCa病人中會(huì)出現(xiàn)PENT基因的缺失。而另一項(xiàng)研究表明，PENT缺失通過(guò)AR的無(wú)對(duì)抗性促進(jìn)PCa進(jìn)展，而AR與雄激素消融治療的耐藥性有關(guān)。在2017年Melvin等發(fā)表的文章中，SChLAP1高表達(dá)的患者有更高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。SChLAP1高表達(dá)是10年內(nèi)前列腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展的獨(dú)立因素，可作為根治性前列腺切除術(shù)后轉(zhuǎn)移進(jìn)展的預(yù)后生物標(biāo)志物。

3.影像基因組學(xué)的挑戰(zhàn)與前景

研究影像組學(xué)和基因組學(xué)之間的相互關(guān)系可以為理解前列腺癌提供新的見(jiàn)解，潛在的使臨床決策工具能夠提高診斷準(zhǔn)確性以及測(cè)量對(duì)藥物或放射治療的反應(yīng)，從而使患者管理得到改善。但是，與所有新方法一樣，他處于早期研究階段，存在一些問(wèn)題：1.圖像分割。2.數(shù)據(jù)來(lái)源的標(biāo)準(zhǔn)不一樣。3.數(shù)據(jù)質(zhì)量控制。4.數(shù)據(jù)共享。

影像基因組學(xué)研究了成像表型與疾病基因組特征的相關(guān)性，并使人們能夠更深入地了解病理過(guò)程。由于醫(yī)學(xué)成像的無(wú)創(chuàng)性及其在臨床實(shí)踐中的普遍應(yīng)用，新興的放射基因組學(xué)領(lǐng)域在醫(yī)學(xué)成像中提供了許多潛在的應(yīng)用，以改善患者護(hù)理。我們對(duì)放射基因組學(xué)的前景是樂(lè)觀的，在未來(lái)，結(jié)合更多的“組學(xué)”技術(shù)對(duì)附加功能成像數(shù)據(jù)的探索將為多維放射基因組學(xué)研究開(kāi)辟新的途徑。放射基因組學(xué)分析有望提高診斷，預(yù)后評(píng)估和治療反應(yīng)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，放射基因組學(xué)在臨床實(shí)踐中的實(shí)施將進(jìn)一步增強(qiáng)放射學(xué)的作用?？傊?，放射基因組學(xué)將在醫(yī)學(xué)尤其是癌癥研究中發(fā)揮重要作用，并且有可能徹底改變癌癥患者的診斷，治療和預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

1.Lambin P， Rios‐Velazquez E， Leijenaar R，et al. Radiomics：extracting more information from medical images using advanced feature analysis .Eur J Cancer，2012，48（4）：441‐446 .

2.方志偉，許克新，胡浩，等.第2版前列腺影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)評(píng)分在前列腺癌診斷中的價(jià)值[J].中華泌尿外科雜志，2018，39：19-23.

3.Song Y， Zhang YD，Yan x，et al. Computer-aided diagnosis of prostate cancer using a deep convolutional neural network from multiparametric MRI[J].J Magn Reson Imaging，2018，09-10.

4.趙磊，梁朝朝.前列腺癌生物標(biāo)志物研究新進(jìn)展[J].中華泌尿外科雜志，2017，38（6）：477-480.

5.Bates A， Miles K. Prostate -specific membrane antigen PET/MRI validation of MR textural analysis for detection of transition zone prostate cancer[J].Eur Radiol，2017，27：5290-5298.

6.Tomlins SA， Rhodes DR， Perner S， et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science，2005，310（5748）：644‐648 .

7.Prensner JR， Runin MA， Wei JT， et al. Beyond PSA： the next generation of prostate cancer biomarkers [J]. Sci Transl Med，2012，49（127）：127rv3.

8.McCann SM， Jiang Y， Fan X， et al. Quantitative multiparametric MRI features and PTEN expression of peripheral zone prostate cancer：a pilot study[J]. AJR， 2016，206：559-565.

9.Shiradkar R， Podder TK， Algohary A， et al. Radiomics based targeted radiotherapy planning （Rad-TRaP）： a computational framework for prostate cancer treatment planning with MRI [J]. Radiat Oncol， 2016， 11：148.

10.Rodriguez M， Siwko S， Zeng L， et al. Prostate-specific G-protein-coupled receptor collaborates with loss of PTEN to promote prostate cancer progression. Oncogene. 2016;35：1153–1162.

11.Fallahabadi ZR， Noori Daloii MR， Mahdian R， et al. Frequency of PTEN alterations， TMPRSS2-ERG fusion and their association in prostate cancer. Gene. 2016; 575：755–760.

12.Chua Melvin L K，Lo Winnie，Pintilie Melania et al. A Prostate Cancer "Nimbosus"： Genomic Instability and SChLAP1 Dysregulation Underpin Aggression of Intraductal and Cribriform Subpathologies [J]. Eur. Urol， 2017， 72： 665-674.