超聲造影在乳腺疾病臨床診療的研究進(jìn)展

向彩云 徐薇

【摘要】超聲造影在乳腺疾病影像學(xué)診斷方面的優(yōu)勢在于能實時反映病灶的微灌注情況，從而使乳腺疾病的確診比例上升。隨著超聲造影技術(shù)的發(fā)展，相關(guān)工作者不僅對乳腺異常區(qū)域做定性和定量的研究，分析其超聲造影表現(xiàn)差異，還深入探索乳腺各疾病的典型超聲造影特征。另外，在乳腺癌術(shù)前，超聲造影既能對乳腺癌分子分型初步診斷，對前哨淋巴結(jié)有否轉(zhuǎn)移也有較高的確診價值;對于乳腺癌新輔助化療，超聲造影可評價其是否有效。靶向超聲造影是一種基于超聲造影的新技術(shù)，有望在分子水平診斷和治療乳腺癌。

【關(guān)鍵詞】超聲造影 乳腺疾病 臨床診療 研究進(jìn)展

【中圖分類號】R730.41 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）05-089-05

【Abstract】The advantage of CEUS in imaging diagnosis of breast diseases is that it can reflect the microperfusion of lesions in real time， thus increasing the proportion of diagnosed breast diseases.With the development of CEUS technology， relevant workers not only conduct qualitative and quantitative studies on abnormal areas of breast， analyze the differences in CEUS performance， but also deeply explore the typical CEUS characteristics of breast diseases.In addition， before the operation of breast cancer， contrast-enhanced ultrasound can not only preliminarily diagnose the molecular classification of breast cancer， but also have a high diagnostic value for sentinel lymph node metastasis;For breast cancer neoadjuvant chemotherapy， contrast-enhanced ultrasound can evaluate its effectiveness.Targeted contrast-enhanced ultrasound （CEUS） is a new technology based on CEUS， which is expected to diagnose and treat breast cancer at molecular level.

【Key word】Contrast-enhanced ultrasound? breast disease? clinical diagnosis and management? research development

超聲造影（ contrast-enhanced ultrasound，CEUS） 是一種基于超聲的新型純血池成像技術(shù)，通過向體內(nèi)注射造影劑，其中聲諾維（SonoVue）是臨床上常用的，直徑約2.5μm[1]，能檢測出直徑<100μm微血管[2]，在低機械指數(shù)條件下，造影劑微泡難被破壞，故能實時動態(tài)地顯示病變組織的微小血管和血流灌注壓力等情況，提示腫塊血管分布形態(tài)、走行變化[3]，進(jìn)而獲得相關(guān)生物學(xué)信息，彌補彩色多普勒血流成像對病灶微循環(huán)信息反映的不足，目前已逐步用于臨床。

1.超聲造影對乳腺異常區(qū)域性質(zhì)的甄別

當(dāng)前，世界范圍內(nèi)超聲造影對乳腺異常區(qū)域性質(zhì)的甄別方法主要集中于定性及定量兩方面，即：造影增強模式和時間-強度曲線分析（time-intensity curves ，TIC）。前者主觀性大，后者較為客觀。下面圍繞這兩個方面分別闡述其臨床研究的實踐價值。

1.1超聲造影增強模式

當(dāng)前，定性研究乳腺超聲造影特征表現(xiàn)有多個方面，但萬變不離其宗，比如增強時相是快進(jìn)、慢進(jìn)或同進(jìn);增強順序是向心性、離心性或者無法分辨;增強后病灶大小有無擴(kuò)大;增強后病灶是否均勻;增強后有無充盈缺損;增強后邊界是否清晰;有無蟹足征或滋養(yǎng)血管等。鐘兆明[4]等對普通超聲BI-RADS 4a類的149個乳腺病灶的造影表現(xiàn)與病理診斷對比分析發(fā)現(xiàn)：惡性征象有2個，分別為增強后形態(tài)不規(guī)則、有滋養(yǎng)血管，據(jù)此調(diào)整BI-RADS分類，以BI-RADS 4a為活檢標(biāo)準(zhǔn)，造影前活檢率100.00%，調(diào)整后降低至44.30%，造影前惡性檢出率24.83%，調(diào)整后升高至51.52%，隨訪患者的惡性風(fēng)險2.01%。劉健[5]研究提出：惡性病灶表現(xiàn)為向心性不均勻增強，腫瘤邊沿毛糙;良性病灶則為離心性均勻增強，增強后邊界光滑。陜?nèi)吹萚6]研究認(rèn)為：CEUS確診惡性病灶的高危因素是離心性增強，這與別國研究人員的研究結(jié)論相同[7]，而次要危險因素有向心性增強、分布不平均、造影后范圍擴(kuò)大、形態(tài)不規(guī)則。羅俊等[8]在對大量乳腺超聲造影增強方式研究的基礎(chǔ)上，總結(jié)經(jīng)驗，分別構(gòu)建3種常見的乳腺良、惡性病灶超聲造影模式，按照6種模式構(gòu)建預(yù)測模型，顯示其敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為87.01%、86.92%和86.99%?？履轠9]等研究發(fā)現(xiàn)良性結(jié)節(jié)造影前后縱橫比變化不明顯，而惡性結(jié)節(jié)造影前后的變化主要是縱徑增大，造影前后的面積測量重點是觀察形態(tài)學(xué)的改變。亦有研究[10]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌病灶的大小與其增強方式有一定的相關(guān)性，直徑>2cm的癌灶多表現(xiàn)為典型惡性增強方式，而直徑≤2cm的結(jié)節(jié)多為良性增強方式而易誤診。賈超[11]等對467例患者506個普通超聲BI-RADS 4類乳腺結(jié)節(jié)以20mm為界分為大、小結(jié)節(jié)組，分別進(jìn)行超聲造影定性分析，結(jié)果在增強程度、增強后病灶大小變化、病灶是快進(jìn)還是慢進(jìn)、是否離心性增強、增強是否均勻及有無滋養(yǎng)血管等方面大、小兩組乳腺良惡性結(jié)節(jié)的差異性有統(tǒng)計學(xué)意義;根據(jù)對不同大小BI-RADS 4類乳腺局限性結(jié)節(jié)的超聲造影定性研究發(fā)現(xiàn)：直徑>20 mm的結(jié)節(jié)可常規(guī)隨訪，≤20 mm的結(jié)節(jié)需在超聲引導(dǎo)下粗針穿刺來獲得組織學(xué)結(jié)果以除外良性病灶可能。這與Zhao[10]的研究結(jié)論不謀而合。由此可見超聲造影在乳腺方面的定性研究的結(jié)論不盡相同，有些甚至相悖，比如以上提到的增強順序是向心性或離心性與惡性腫塊的相關(guān)性較大的問題。基于此，定量分析方法應(yīng)運而生。

1.2時間-強度曲線分析

時間-強度曲線分析：造影時造影劑微泡進(jìn)入病灶數(shù)量的實時演變，可由超聲儀智能適配TIC。常用的定量參數(shù)包括：時間參數(shù)（到達(dá)時間AT;達(dá)峰時間TTP;平均渡越時間mTT）、強度參數(shù)（基礎(chǔ)強度BI;達(dá)峰強度PI）、速度參數(shù)（上升支斜率V1;下降支斜率V2）以及曲線下面積（AUC）。AUC是一個綜合評價參數(shù)，包括流速、流量和時間，包含上升支曲線下面積（AUC1）、下降支曲線下面積（AUC2）等。超聲檢查結(jié)果是否合理有效，跟醫(yī)師的經(jīng)驗密切相關(guān)，TIC可以提供量化的參數(shù)，相比定性診斷更客觀。

肖祎煒[12]等研究表明PI與乳腺病灶微血管密度呈正比， 能反映病灶內(nèi)部及其周圍的血管走形變化。造影劑微泡進(jìn)入病灶的數(shù)量多，說明該病灶的血供越豐富，增強越明顯。但從臨床實踐角度，筆者發(fā)現(xiàn)：表現(xiàn)為高增強的并不一定是惡性病灶，比如增生活躍的纖維腺瘤。張璟等[13]應(yīng)用Quantrxt圖像分析軟件將造影后良、惡性兩組的病灶整體、病灶內(nèi)部高灌注區(qū)、低灌注區(qū)的PI、TTP及良、惡性病灶PI色階圖進(jìn)行對照：惡性病灶高灌注區(qū)PI>良性病灶PI>低灌注區(qū)的PI。PI色階圖上惡性病灶色彩繽紛，而良性病灶顏色單調(diào)，均勻一致，兩者之間的不同可以用統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計。對于血流豐富程度及整體增強程度接近的乳腺病灶，可以通過分析病灶內(nèi)部高、低灌注區(qū)的增強情況來幫助鑒別診斷。王云月[14]等選取67例有病理資料的乳腺結(jié)節(jié)的造影圖像，應(yīng)用參數(shù)成像技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)：其TPR、TNR、精確率分別為 84.6%、63.4%、71.6%。年齡、定量參數(shù)及到達(dá)時間在乳腺良性結(jié)節(jié)及惡性結(jié)節(jié)組間差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性，ROC AUC分別為 0.77、0.80、0.82。將年齡、定量參數(shù)及到達(dá)時間三者聯(lián)合診斷乳腺結(jié)節(jié)性質(zhì)更準(zhǔn)確，ROC AUC高達(dá)0.92。目前對于乳腺腫塊超聲造影的TIC的臨床試驗在逐年增多，并有一定的進(jìn)展，但基于各方面的因素如不同超聲檢查儀器的分析軟件的差異性等，因此仍在探索階段。

2.各乳腺疾病CEUS概述

隨著超聲造影技術(shù)的發(fā)展及醫(yī)學(xué)工作者不斷探索研究、歸納總結(jié)，不難發(fā)現(xiàn)乳腺疾病超聲造影在某些方面達(dá)成共識的同時，其研究也更深入及多元化。下面從乳腺各疾病的超聲造影特征表現(xiàn)分別進(jìn)行闡述。

2.1乳腺纖維腺瘤CEUS

乳腺纖維腺瘤（ABF）是最常見的乳腺良性腫瘤，好發(fā)于30歲以下年輕女性，常規(guī)超聲檢查能夠診斷大部分ABF。王小燕[15]等研究發(fā)現(xiàn)：造影后病灶的大小不變，周邊為圓形包繞狀增強或半圓形包繞增強，內(nèi)部增強均勻性不定，當(dāng)病灶內(nèi)部廣泛玻璃樣變及鈣化時，表現(xiàn)為無增強;其TIC常表現(xiàn)為“慢上快下及快上快下 ”型。非典型ABF聲像圖大多形態(tài)不規(guī)則，邊緣不光滑，部分內(nèi)可見強回聲斑，普通超聲易誤診。因此董鳳林[16]等研究發(fā)現(xiàn)：非典型ABF多表現(xiàn)為與正常乳腺組織增強一致，增強后范圍不擴(kuò)大、邊沿光滑，多數(shù)周邊可見無增強帶包繞;非典型ABF的增強程度與病理密切相關(guān)。

2.2乳腺腺病CEUS

乳腺局灶性腺病普通超聲可表現(xiàn)為低回聲結(jié)節(jié)，內(nèi)部回聲不均，邊緣模糊，形態(tài)不規(guī)則等，極易與乳腺癌相混淆[17]。臨床工作中，筆者發(fā)現(xiàn)很多腺病在普通超聲上歸為BI-RADS 4類以上，給患者的身心帶來很大的傷害，超聲造影能進(jìn)一步探討乳腺異常病灶的性質(zhì)，且操作簡單，費用相對低廉，是一種很好的檢查手段。陳軼潔[18]研究發(fā)現(xiàn)腺病病灶的超聲造影特點：快進(jìn)、高增強、非向心性、增強后病灶大小不變、無灌注缺損區(qū)，無營養(yǎng)血管及蟹足征。當(dāng)然，通過少量臨床試驗以及相對較少病例數(shù)研究所得的結(jié)論，其真實性及準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步證實。但是若能將該疾病的造影表現(xiàn)研究透徹，也能造福多數(shù)患者。

2.3乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張性病變CEUS

乳腺多種疾病均可引起乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張，擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)是否存在實質(zhì)性病灶以及病灶的良惡性鑒別在普通超聲上仍是難點。王玉敏等[19]研究超聲造影在乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張性病變中應(yīng)用價值，根據(jù)組織病理學(xué)檢查結(jié)果將有腫瘤病灶者分為良性組和惡性組，研究發(fā)現(xiàn)：惡性組病灶回聲不均勻、范圍擴(kuò)大、病灶邊沿不光滑比率高于良性組;惡性組病灶RT、PI、WIS（wash in slope）高于良性組，TTP和AUC與良性組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;PI和增強范圍是乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變良、惡性鑒別診斷的影響因素。在臨床工作中不難發(fā)現(xiàn)，普通超聲對乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張性病變是極易漏診的。由于各超聲診斷儀器的分辨率及參數(shù)的不同，對病灶的敏感性不同，有時漏診是無法避免的。對于有臨床癥狀的患者，比如有乳頭溢血，在普通超聲上發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張的乳腺導(dǎo)管但未發(fā)現(xiàn)實質(zhì)性病灶，可以進(jìn)一步做超聲造影檢查。由此可見超聲造影對此類疾病的診斷還是很有實用性的。

2.4乳腺葉狀腫瘤CEUS

李娜等[20]發(fā)現(xiàn)：乳腺交界性葉狀腫瘤和惡性葉狀腫瘤在普通超聲多表現(xiàn)為體積大，邊界不清晰，血流Ⅱ-Ⅲ級，而乳腺良性葉狀腫瘤多體積小，邊界清晰，少或者無血流信號。田野等[21]發(fā)現(xiàn)：惡性及交界性葉狀腫瘤結(jié)節(jié)呈高增強，造影劑分布不平均、可見部分無灌注區(qū)、邊沿表現(xiàn)蟹足樣改變、增強后范圍擴(kuò)大，明顯區(qū)別于良性葉狀腫瘤。隨著醫(yī)療水平的提高，對乳腺疾病的分類分型日益完善，因此對乳腺葉狀腫瘤的認(rèn)識也越深入，隨著超聲造影對其研究的不斷展開，在未來也能提供更多有用的影像學(xué)信息。

2.5乳腺癌CEUS

當(dāng)前，我國女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率分別為（36.1/105）、（8.8/105），由于我國人口基數(shù)大，故發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)均在世界位列第一[22]。當(dāng)前，乳腺癌尚無好的預(yù)防手段，及早甄別乳腺病變并針對性用藥或手術(shù)對患者本身意義重大。

汪向前[23]等將BI-RADS 4類病變用于乳腺CEUS預(yù)測模型構(gòu)建及風(fēng)險評估，結(jié)果顯示高危因素為血管扭曲征、增強不勻稱及增強后病灶擴(kuò)大。該模型預(yù)測乳腺良性或惡性病變的ROC AUC為 0.909，敏感性、專一性、正確率、PPV及NPV分別為95.83%、81.58%、89.53%、86.79%及93.94%?？笛囡w[24]等研究顯示：乳腺導(dǎo)管原位癌在應(yīng)變式彈性成像（SE）檢查中出現(xiàn)應(yīng)變性較差的表現(xiàn)，在CEUS檢查中可出現(xiàn)高、等、低不同程度增強，多表現(xiàn)為非均質(zhì)性高增強，病灶范圍較常規(guī)擴(kuò)大。SE結(jié)合CEUS可使確診率大大提高。

2.5.1不同分子分型乳腺癌CEUS

吳芳[25]等研究發(fā)現(xiàn)各分子分型乳腺癌CEUS表現(xiàn)的差異在于增強界限、邊沿呈放射狀及增強范圍;Luminal型特點為高增強，界限不清，邊沿呈放射狀，增強后范圍擴(kuò)大，增強模式多為快上慢下;HER-2型特點為非均勻快進(jìn)高增強，增強后界限欠清晰，邊沿呈放射狀，增強后范圍明顯擴(kuò)大，部分可見無灌注區(qū);三陰性型特點除表現(xiàn)為快進(jìn)均勻高增強，其他與良性腫瘤相似。左文思[26]對142例乳腺癌病人（142個病灶）的造影資料歸納總結(jié)，應(yīng)用定性和定量方法得出：增強邊界、增強強度、穿入血流、灌注缺損是不同分子分型乳腺癌的鑒別要點;增強后病灶范圍擴(kuò)大、微泡涂布情況、增強時序、造影模式與分子分型表達(dá)無關(guān)，這與吳芳[25]的結(jié)論不同;三陰型、HER-2過表達(dá)型PI高于LuminalA型和LuminalB型。而胡曉芳等[27]研究發(fā)現(xiàn)超聲造影的各定性及定量指標(biāo)與乳腺癌不同分子分型間不具有相關(guān)性。由此可見超聲造影各定性及定量指標(biāo)與乳腺癌不同分子分型是否具有相關(guān)性這一課題尚無確切的結(jié)果，還需要大量臨床研究證實。

2.5.2新輔助化療CEUS

目前，新輔助化療（neoadjuvantchem otherapy，NAC）已變成醫(yī)治晚期乳腺癌的常規(guī)方案。有文獻(xiàn)提出[28]超聲造影TIC分析腫瘤血流灌注情況，通過無創(chuàng)的方式了解化療前后腫瘤功能的變化，來衡量化療是否有效。同樣也有研究[29]得出一致結(jié)論。萬財鳳[30]等研究發(fā)現(xiàn)：化療前、后腫塊由高增強轉(zhuǎn)變?yōu)榈驮鰪娂礊榛熡杏?，若無用，則仍表現(xiàn)為高增強或等增強;增強強度與PI有一定的相關(guān)性，因此NAC有用者PI低，TTP長，AUC和血流速度均小于NAC無用者。因此，CEUS對乳腺癌NAC治療效果的評估有確切的價值，在臨床用藥與治療方面有指導(dǎo)性意義。

2.5.3前哨淋巴結(jié)CEUS

乳腺癌常通過淋巴結(jié)擴(kuò)散，腋窩淋巴結(jié)有否轉(zhuǎn)移直接影響患者的預(yù)后，前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node， SLN）是受腫瘤細(xì)胞浸潤的首站，可根據(jù)SLN轉(zhuǎn)移與否推測是否發(fā)生其他淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移評估的研究是于乳暈周圍皮內(nèi)注射造影劑混懸液，輕微按摩注射點，沿腋窩方向循淋巴網(wǎng)分布觀察，顯影的首個淋巴結(jié)為SLN，記錄并體表標(biāo)記。依據(jù)CEUS增強模式判斷SLN是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。尹亮等[31]研究得出：經(jīng)皮CEUS不僅能指導(dǎo)乳腺癌患者SLN術(shù)前定位，還能有效評估轉(zhuǎn)移風(fēng)險。左夢等[32]在超聲造影基礎(chǔ)上聯(lián)合聲觸診組織成像定量（VTIQ）技術(shù)得出結(jié)論：CEUS結(jié)合VTIQ技術(shù)可以使乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移確診率上升，能更好的評價SLN的狀態(tài)，為乳腺癌術(shù)前給予可靠的影像學(xué)依據(jù)。由此可見，超聲造影的應(yīng)用不僅可以通過肘靜脈注射經(jīng)體循環(huán)到達(dá)病灶，還可以經(jīng)皮下注射擴(kuò)散到淋巴結(jié)，進(jìn)而根據(jù)淋巴結(jié)的CEUS表現(xiàn)來評價其有無轉(zhuǎn)移。

2.5.4乳腺癌靶向CEUS

靶向超聲造影，顧名思義，就是特異性的、有目的的超聲造影。超聲造影劑分子小，可隨血液循環(huán)到達(dá)全身各處，但是沒有特異性。乳腺癌靶向超聲造影劑不同于普通超聲造影劑，其表面有特異性配體，其受體多為生長因子受體、黏附分子家族受體及乳腺腫瘤細(xì)胞表面特異性受體。配體與受體是“一對一”關(guān)系。靶向超聲造影劑經(jīng)血液循環(huán)一對一識別相應(yīng)的受體或靶組織，并與之結(jié)合，能增強病灶顯影，或受體與配體相互作用以達(dá)到診治目的。當(dāng)前，國內(nèi)外[33-38]已有許多關(guān)于靶向超聲造影對乳腺癌診斷的文獻(xiàn)報道，雖然所用的靶向造影劑不盡相同，但原理大抵一致，都證實了靶向超聲造影劑的“一對一”關(guān)系以及對乳腺癌診斷的可行性。

乳腺的常規(guī)超聲造影為了避免造影劑微泡破裂導(dǎo)致成像質(zhì)量不好，所以一般在低機械指數(shù)條件下完成。攜帶藥物或基因修飾的超聲微泡造影劑經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)相對應(yīng)病灶區(qū)，并與之結(jié)合，在高機械指數(shù)的條件下微泡破裂，微泡內(nèi)的藥物或基因就能釋放到病變部位，來達(dá)到診療疾病的目的。從原理上看，該方法不但可降低藥物使用量，還有助于提高病灶的藥物濃度，并且提高療效的同時還能保護(hù)其他的部位免受藥物的傷害。目前，國內(nèi)外關(guān)于靶向超聲造影治療乳腺癌的研究[39-40]仍集中在動物實驗層面，并獲得了一定的成果，有望應(yīng)用于臨床試驗。

3.小結(jié)與展望

本文以超聲造影鑒別乳腺疾病良惡性的研究進(jìn)展為切入點，通過大量文獻(xiàn)肯定了超聲造影對其的鑒別能力。但是由于乳腺病灶病理結(jié)構(gòu)的差異性以及良惡性病灶的在病理結(jié)構(gòu)上有一定的重疊，所以仍沒有確切的超聲造影表現(xiàn)能快速鑒別病灶的性質(zhì)。超聲造影參數(shù)成像為超聲造影定性及定量分析提供了一種新的方法，能用色彩的差異明確造影的時相、增強的順序等等，減少了臨床工作者的主觀偏倚。近年來，超聲造影對乳腺癌的研究日益深入且廣泛，已經(jīng)有不少文獻(xiàn)從各分子分型乳腺癌的角度探討其超聲造影特征性表現(xiàn)，試圖在術(shù)前初步區(qū)分其分子分型。雖然超聲造影對乳腺腫塊定性診斷的標(biāo)準(zhǔn)還沒達(dá)到共識，但隨著研究數(shù)量的不斷增加，定性、定量標(biāo)準(zhǔn)的不斷規(guī)范，筆者認(rèn)為還是很有實踐意義的。對于乳腺癌NAC與SLN，超聲造影的應(yīng)用價值是肯定的，相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)論也比較一致。靶向超聲造影為乳腺癌患者帶來了福音，從分子層面定向地將藥物或基因釋放到病灶，大大減低藥物的用量，減輕藥物對身體其他器官的傷害，有望實現(xiàn)無創(chuàng)治愈。雖然現(xiàn)在因諸多因素還未能應(yīng)用到臨床，但前景很可觀。

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作者簡介：向彩云（1992.09），女，漢族，湖北荊州，醫(yī)師，碩士在讀。主要研究方向：超聲方向。

1長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 荊州市第一人民醫(yī)院，湖北? 荊州? 434000;2長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 荊州市第一人民醫(yī)院，湖北? 荊州? 434000